1-méthyl-D-tryptophane dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou réfractaires qui ne peuvent pas être éliminées par chirurgie
Une étude de phase 1 sur le 1-méthyl-D-tryptophane chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Évaluer la toxicité, l'innocuité et la pharmacocinétique de doses croissantes de 1-méthyl-d-tryptophane (1-MT), un inhibiteur compétitif de l'enzyme indoléamine 2, 3-dioxygénase (IDO), chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées.
II. Établir une dose maximale tolérée (MTD) ou une dose maximale biologiquement efficace (MBED) de 1-MT pour les futurs essais de phases II et III.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Évaluer le rapport de la kynurénine au tryptophane dans des échantillons de sang de patients comme moyen d'évaluer l'effet de 1MT sur l'activité IDO in vivo.
II. Déterminer la capacité de la 1-MT à diminuer le nombre de cellules T régulatrices, permettant ainsi au système immunitaire de cibler plus efficacement les antigènes tumoraux.
III. Analyser l'expression IDO de différents types de tumeurs par coloration immunohistochimique IDO d'échantillons conservés en paraffine.
IV. Effectuer une chromatographie liquide à haute performance sur des échantillons d'urine de patients afin d'évaluer comment la 1-MT est éliminée par les reins.
APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes.
Les patients reçoivent du 1-méthyl-d-tryptophane (1-MT) par voie orale une ou deux fois par jour les jours 1 à 28. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Des échantillons de sang et d'urine sont évalués pour caractériser la pharmacocinétique de la 1-MT et le taux de clairance rénale par chromatographie liquide à haute performance, mesurer les niveaux de tryptophane et de kynurénine par des tests fonctionnels et mesurer la réponse des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ par coloration intracellulaire et cytométrie en flux. Des échantillons de tissus inclus en paraffine sont analysés pour l'expression de l'indoleamine 2, 3-dioxygénase (IDO) par coloration immunohistochimique.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis pendant 4 semaines.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Florida
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Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Virginia
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Malignité solide confirmée histologiquement, métastatique ou non résécable et pour laquelle un traitement antinéoplasique efficace standard n'existe pas ou n'est plus efficace
- Les patients sont éligibles pour l'inscription à l'essai, quels que soient les types de thérapies antérieures administrées
Les patients présentant des métastases cérébrales connues ne seront éligibles qu'après que leurs tumeurs auront été traitées par résection définitive et/ou radiothérapie et qu'ils sont neurologiquement stables pendant au moins 1 mois sans stéroïdes
- Aucune métastase cérébrale non traitée connue
- Statut de performance ECOG (PS) 0-2 OU Karnofsky PS 60-100%
- Espérance de vie > 4 mois
- GB ≥ 3 000/μL
- NAN ≥ 1 500/μL
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL
- Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN
- Créatinine normale OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
Aucun antécédent de maladie gastro-intestinale provoquant une malabsorption ou une obstruction, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
- la maladie de Crohn
- Sprue coeliaque
- Grappe tropicale
- Prolifération bactérienne/syndrome de l'anse aveugle
- Rétrécissements
- Adhérences
- Achalasie
- Une occlusion intestinale
- Pas enceinte ou allaitante
- Test de grossesse négatif
- Les patientes fertiles doivent utiliser une double méthode de contraception efficace pendant et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l'étude
- Aucun antécédent de réactions allergiques (urticaire importante, œdème de Quincke, anaphylaxie) attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au 1-méthyl-d-tryptophane (y compris les suppléments de L-tryptophane ou de 5-hydroxy-tryptophane)
- Aucune maladie auto-immune active (p.
- Asthme léger intermittent ne nécessitant que l'utilisation occasionnelle d'un inhalateur bêta-agoniste ou eczéma localisé léger autorisé
Aucune maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
- Infection en cours ou active
- Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Angine de poitrine instable
- Infarctus du myocarde ou interventions coronariennes percutanées au cours des 6 derniers mois
- Arythmie cardiaque
- Maladies auto-immunes actives
- Maladie psychiatrique majeure ou situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude, tel que jugé par l'investigateur principal de chaque site
- Les patients atteints de maladies chroniques bien contrôlées sous la supervision du médecin traitant (c.-à-d. hypertension, hyperlipidémie, maladie coronarienne, diabète sucré) sont admissibles
- Aucun patient séropositif ou patient avec d'autres immunodéficiences acquises/héréditaires
- Aucune autre tumeur maligne active
- Pas d'immunosuppresseurs concomitants, y compris les stéroïdes
- Récupéré de toutes les thérapies antérieures
- Aucun pontage gastrique antérieur
- Aucune résection extensive préalable de l'intestin grêle
Aucune immunothérapie active expérimentale antérieure consistant en des anticorps monoclonaux ciblés ou des composés pharmaceutiques
- L'immunothérapie active disponible dans le commerce (par exemple, l'interféron adjuvant) doit avoir terminé le traitement plus d'un an avant l'inscription et ne présenter aucun signe de séquelles auto-immunes
- Traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux approuvés (par exemple, bevacizumab, cetuximab, panitumumab ou trastuzumab) autorisé
- Au moins 4 semaines depuis le précédent et aucun autre agent expérimental simultané
- Plus de 4 semaines depuis une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
- Aucun supplément concomitant contenant du L-tryptophane ou des dérivés
- Aucun patient avec une allo-greffe de quelque nature que ce soit (y compris ceux avec une xénogreffe valvulaire cardiaque)
- Aucun autre agent commercial ou thérapie simultanée
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Traitement (thérapie immunomodulatrice)
Les patients reçoivent du 1-méthyl-d-tryptophane (1-MT) par voie orale une ou deux fois par jour les jours 1 à 28.
Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Études corrélatives
Études corrélatives
Autres noms:
Donné oralement
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables, classée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0
Délai: Jusqu'à 4 semaines
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Tous les patients qui reçoivent n'importe quelle quantité du médicament à l'étude seront évaluables pour la toxicité.
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Jusqu'à 4 semaines
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MTD ou MBED de 1-méthyl-D-tryptophane
Délai: Jusqu'à 4 semaines
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Une toxicité limitant la dose (DLT) sera définie comme tout événement indésirable (EI) survenant au cours de n'importe quel cours lorsqu'il est considéré comme possible, probable ou définitivement lié au traitement faisant partie de cette étude.
EI inacceptables, y compris toute toxicité de grade 3 ou plus, possiblement, probablement ou définitivement due au médicament à l'étude (à l'exception de l'intolérance orale).
Le MBED sera déterminé rétrospectivement après que toutes les données auront été collectées et qu'un MTD aura été déterminé.
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Jusqu'à 4 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique du 1-méthyl-D-tryptophane
Délai: À 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 et 48 heures après l'administration
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Les analyses des critères secondaires seront principalement de nature exploratoire.
Si nécessaire, des méthodes non paramétriques telles que le test des rangs signés et/ou le coefficient de corrélation de Spearman seront envisagées pour explorer de manière préliminaire l'effet du traitement sur les critères d'évaluation secondaires et ses relations avec divers biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques.
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À 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 et 48 heures après l'administration
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Modification du rapport tryptophane kynurénine
Délai: Ligne de base jusqu'à la semaine 5
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Des statistiques descriptives telles que les moyennes, les médianes, les interquartiles et les écarts-types (ET) ou les fréquences et les pourcentages seront rapportées.
Le cas échéant, des intervalles de confiance seront également inclus.
Les données de changement opposant le post-traitement à la ligne de base seront résumées de la même manière.
Si nécessaire, des méthodes non paramétriques telles que le test des rangs signés et/ou le coefficient de corrélation de Spearman seront envisagées pour explorer de manière préliminaire l'effet du traitement sur les critères d'évaluation secondaires et ses relations avec divers biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques.
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Ligne de base jusqu'à la semaine 5
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Modification du nombre de cellules Treg CD4+ CD25+ circulantes
Délai: Au départ jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement à l'étude
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Des statistiques descriptives telles que les moyennes, les médianes, les interquartiles et les SD ou les fréquences et les pourcentages seront rapportées.
Le cas échéant, des intervalles de confiance seront également inclus.
Les données de changement opposant le post-traitement à la ligne de base seront résumées de la même manière.
Si nécessaire, des méthodes non paramétriques telles que le test des rangs signés et/ou le coefficient de corrélation de Spearman seront envisagées pour explorer de manière préliminaire l'effet du traitement sur les critères d'évaluation secondaires et ses relations avec divers biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques.
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Au départ jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement à l'étude
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Expression d'IDO dans le tissu tumoral
Délai: Au départ
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Des statistiques descriptives telles que les moyennes, les médianes, les interquartiles et les SD ou les fréquences et les pourcentages seront rapportées.
Le cas échéant, des intervalles de confiance seront également inclus.
Les données de changement opposant le post-traitement à la ligne de base seront résumées de la même manière.
Si nécessaire, des méthodes non paramétriques telles que le test des rangs signés et/ou le coefficient de corrélation de Spearman seront envisagées pour explorer de manière préliminaire l'effet du traitement sur les critères d'évaluation secondaires et ses relations avec divers biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques.
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Au départ
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Scott Antonia, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NCI-2009-00268 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA076292 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- N01CM00100 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- MCC-FL065
- CDR0000576700
- MCC 15267 (AUTRE: H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute)
- 8045 (AUTRE: CTEP)
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