Paroxetine - Libération contrôlée dans le traitement du syndrome du côlon irritable (IBS)
Étude à site unique, en double aveugle, à doses flexibles et contrôlée par placebo sur l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité de la paroxétine - libération contrôlée dans le traitement du syndrome du côlon irritable (IBS)
Le syndrome du côlon irritable (IBS) est un trouble extrêmement courant dans la population américaine, affectant entre 9 et 22 % d'après des études communautaires. Le SII a une évolution chronique récurrente et chevauche d'autres troubles gastro-intestinaux fonctionnels. Il représente des dépenses médicales directes élevées et des coûts indirects, y compris un taux d'absentéisme important. La plupart des études ont suggéré qu'il existe une légère prédominance chez les femmes, en particulier celles qui ont subi une forme de traumatisme physique ou sexuel. Il a été estimé que jusqu'à 25 à 40 % des patients vus par des gastro-entérologues sont touchés par le SII, et que 70 à 90 % de ces patients peuvent avoir une comorbidité psychiatrique, le plus souvent une dépression majeure et un trouble panique, mais également une schizophrénie, double dépression, dysthymie et abus d'alcool.
La douleur abdominale et la perturbation des habitudes intestinales caractérisent les symptômes du SCI en l'absence de pathologie structurelle démontrable. Le diagnostic du SCI repose uniquement sur des critères cliniques, car il n'y a pas de "référence absolue" dans les résultats de laboratoire. Le diagnostic dépend de l'identification des symptômes caractéristiques, puis de la différenciation du SII des autres troubles intestinaux structurels. Auparavant, le diagnostic du SCI était basé sur une recommandation du consortium qui examinait et définissait les critères de diagnostic pour plus de 100 troubles gastro-intestinaux fonctionnels. Ces critères sont devenus les plus définitifs dans le domaine des troubles fonctionnels et sont appelés les critères de Rome. Au cours de la période qui s'est écoulée depuis ce consensus, ces critères ont été modifiés et sont devenus en 1999 la base du deuxième ensemble de critères de diagnostic par consensus, désormais appelés critères de Rome II. Les critères révisés de Rome II n'incluent que la première partie des critères originaux, mais exigent désormais la présence de deux symptômes sur trois reliant les douleurs abdominales aux symptômes intestinaux.
Nous avons conçu notre étude et une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, à doses flexibles, contrôlée par placebo de 12 semaines.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Mesures d'efficacité primaires et secondaires Primaire
Changement par rapport à la ligne de base dans :
• Scores composites moyens de la douleur (sur IVRS) Secondaire
Changement par rapport à la ligne de base dans :
- Symptômes associés aux scores du SCI (diarrhée, constipation, vidange incomplète, etc.)
- Scores de qualité de vie IBS
- Scores d'impression globale clinique de 1 ou 2
- Inventaire de dépression de Beck II
- Inventaire d'anxiété de Beck
Mesures de sécurité
L'innocuité et la tolérabilité seront évaluées par :
- Enregistrement des événements indésirables spontanés tout au long des phases de dépistage, de rodage et de traitement de l'étude
- Conduite du DOTES à des moments définis de l'étude
Tous les sujets retirés de l'étude seront suivis jusqu'à la résolution complète des événements indésirables.
Calendrier de l'étude Il s'agit d'une étude prospective à double insu contrôlée par placebo de 12 semaines examinant l'efficacité de la forme à libération prolongée de paroxétine chez les patients atteints du SCI. Les patients répondant aux critères de Rome II pour le SCI seront recrutés dans la division de gastroentérologie du Duke University Medical Center et dans la communauté. Les patients répondant à ces critères seront référés pour l'inscription à cette étude. L'étude sera expliquée et le consentement éclairé obtenu. Un historique détaillé des symptômes gastro-intestinaux et un examen physique seront effectués. Des évaluations de laboratoire (CBC, chimie, sang occulte fécal, analyse d'urine et ECG) seront obtenues.
Tous les patients subiront une MINI au départ pour diagnostiquer tout trouble psychiatrique comorbide de l'Axe I, et une histoire d'abus physique et sexuel sera obtenue. Les patients auront ensuite 1 semaine de cartographie des symptômes à l'aide du système de réponse vocale interactif (IVRS) pour mesurer la gravité de base des symptômes du SCI. Ensuite, les patients recevront un placebo en simple aveugle pendant une période d'une semaine. Les patients ayant une amélioration > 25 % des scores de douleur composites à la fin de la semaine placebo ou un CGI de 1 ou 2 seront exclus de l'étude. Après la première semaine d'initiation au placebo en simple aveugle, les non-répondeurs seront randomisés pour recevoir le médicament actif ou le placebo pendant une période supplémentaire de 12 semaines. Les patients continueront à remplir un journal quotidien des symptômes à l'aide de l'IVRS et, en outre, auront des visites hebdomadaires (toutes les deux semaines après la semaine 4) pour évaluer les symptômes, les effets secondaires et l'amélioration sur toute la période de 12 semaines en double aveugle. Les personnes du groupe de traitement actif recevront des doses de Paxil CR par paliers de 12,5 mg par jour pendant la première semaine et augmentées par paliers de 12,5 mg lors des semaines de visite jusqu'à un maximum de 50 mg par jour, tel que déterminé par l'investigateur. L'investigateur ajustera la posologie en fonction de la réponse clinique. Après l'achèvement de la phase en double aveugle, les patients sous placebo et ceux qui n'ont pas répondu au médicament à l'étude seront réduits progressivement à 0 sur 2 semaines, et ils seront référés à leur médecin de soins primaires, interniste ou gastro-entérologue pour se faire prescrire un traitement pour le syndrome du côlon irritable. Les patients sous médicament actif (Paroxetine CR) qui ont répondu avec succès au cours de la phase en double aveugle seront éligibles pour continuer le Paxil CR en ouvert pendant une période supplémentaire de 6 mois plus 2 semaines et seront suivis sur une base mensuelle. Ils rempliront le journal des symptômes IVRS pendant une semaine au cours de chaque mois de suivi pendant 6 mois supplémentaires. Ceux qui ont terminé la phase en double aveugle au cours de la 1ère moitié du mois (jours 1 à 14) rempliront le journal des symptômes IVRS pour la première semaine commençant le 1er du mois suivant ; ceux qui ont terminé la phase en double aveugle au cours de la seconde moitié du mois (jours 15 à 31) rempliront le journal des symptômes IVRS pour la première semaine commençant le 1er du mois suivant le mois suivant. À la fin de la période de 6 mois, les médicaments à l'étude pour ces patients seront ramenés à 0 sur 2 semaines, et ils seront référés à leur médecin de soins primaires, interniste ou gastro-entérologue pour se voir prescrire un traitement pour le syndrome du côlon irritable. Les répondeurs au placebo dans la phase en double aveugle ne seront pas éligibles pour entrer dans la phase de maintenance en ouvert de 6 mois.
La réponse clinique sera mesurée de plusieurs façons. La gravité de la douleur abdominale sera mesurée à l'aide d'une échelle ordinale allant de 1 à 9 (1=douleur/inconfort léger, 9=douleur/inconfort très intense). La fréquence des douleurs abdominales sera mesurée sur une échelle en quatre points (1=douleur ou inconfort présent seulement occasionnellement, 2=douleur ou inconfort présent moins d'une demi-journée, 3=douleur ou inconfort présent plus d'une demi-journée, 4=douleur ou inconfort inconfort presque toute la journée). La même échelle ordinale sera utilisée pour quantifier la détresse ou l'inconfort causé par la sensation d'évacuation incomplète, les ballonnements ou l'inconfort abdominal, et le niveau général de stress ou de tension.
Calcul de la taille de l'échantillon et analyse de la puissance Considérations relatives à la puissance à 75). Les moyennes et les écarts-types de ce calcul reposent sur nos précédentes études ouvertes sur la paroxétine et le citalopram dans le SII.
En supposant une taille d'effet forte (0,5) de la variable principale (scores de douleur composites moyens) et un alpha fixé à 0,05, une taille d'échantillon projetée de 50 peut détecter les effets principaux avec une puissance supérieure à 0,95. Si une taille d'effet inférieure est supposée (0,4), une taille d'échantillon projetée de 55 peut détecter les effets principaux avec une puissance d'environ 0,94. Notez que la puissance peut être réduite par l'attrition de l'échantillon (c'est-à-dire décrocheurs) et peuvent également être limités dans le test des hypothèses secondaires lorsqu'une stratification supplémentaire de l'échantillon peut être nécessaire (c'est-à-dire si les données sont examinées séparément chez les hommes et les femmes)
Il peut être plus approprié d'avoir une taille d'échantillon de 60 qui permet un taux d'attrition de 20 % et peut toujours détecter une taille d'effet de 0,4 pour la variable principale dans le groupe qui a terminé le traitement avec une puissance supérieure à 90.
Analyses statistiques L'hypothèse principale de l'étude est que le traitement par paroxétine (Paxil CR) sera plus efficace que le placebo pour réduire les symptômes du SII.
Tous les tests statistiques seront bilatéraux au niveau de signification de 0,05. Des statistiques descriptives seront utilisées pour fournir un profil des mesures démographiques et des résultats. Des analyses corrélationnelles du moment du produit de Pearson seront menées pour examiner les relations entre les variables. Les évaluations de base entre les deux groupes seront comparées à l'aide du chi carré pour les variables catégorielles et des tests t indépendants (bilatéral) pour les variables continues. Les comparaisons entre les groupes (médicaments/placebo) pour les variables primaires et secondaires utiliseront une analyse de la variance (ANOVA) avec des mesures répétées. Les évaluations seront prises au départ et à la fin des semaines 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 et 12. Les analyses intra-groupe (pré et fin de traitement) utiliseront des tests t à deux queues.
Pour contrôler la possibilité que la psychopathologie actuelle puisse affecter le sujet répondant aux outils d'entretien et d'auto-évaluation et autrement moduler les effets du traitement, la distribution des scores BDI-II et BAI et les diagnostics de l'Axe I sur la durée de vie dans les groupes placebo et témoin seront examinés. . L'influence potentielle de toute variable inégalement distribuée sera contrôlée par des analyses de covariance (ANCOVA) en utilisant les variables inégalement distribuées comme covariables.
Après l'analyse primaire, d'autres analyses exploratoires seront menées pour tester des hypothèses potentielles pour d'autres études.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
- Department of Psychiatry Clinical Trial Team, Duke University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration
Chaque patient doit satisfaire à tous les critères suivants avant d'entrer dans l'étude :
- Les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé écrit pour entrer dans l'étude (après vérification des critères de diagnostic).
Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de 18 à 75 ans au dernier anniversaire.
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes de contraception suivantes pendant toute la durée de l'étude :
- Contraceptif oral (combiné ou progestérone seule)
- Contraceptif parentéral à base de progestérone (par ex. Norplant®, Depo-Provera®)
- Dispositif intra-utérin
- Méthode contraceptive à double barrière (par ex. préservatif plus spermicide, préservatif plus diaphragme, etc.) Les patientes en âge de procréer seront définies comme celles qui ne sont pas post-ménopausées ou celles qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou de stérilisation chirurgicale. (Remarque : pour être considérée comme post-ménopausique, une femme devrait être naturellement sans règles depuis au moins 2 ans).
Patients présentant un syndrome du côlon irritable tel que défini par les critères de Rome II modifiés :
Au moins 12 semaines, qui n'ont pas besoin d'être consécutives, au cours des 12 mois précédents d'inconfort ou de douleur abdominale présentant deux des trois caractéristiques suivantes :
- Soulagé par la défécation ; et/ou
- Apparition associée à une modification de la fréquence des selles ; et/ou
- Apparition associée à un changement de forme (apparence) des selles.
Les symptômes suivants soutiennent cumulativement le diagnostic d'IBS :
- Fréquence anormale des selles
- Forme anormale des selles
- Passage anormal des selles
- Passage de mucus
- Ballonnement ou sensation de ballonnement abdominal
Afin de passer à la phase en double aveugle de l'étude, les patients doivent avoir enregistré au moins 5 jours de données sur les douleurs abdominales et l'évaluation globale des symptômes sur l'IVRS pendant la période de rodage au placebo. De plus, le patient doit démontrer une amélioration < 25 % des scores composites de douleur pendant la période de rodage du placebo par rapport à la semaine de dépistage.
- Les patients qui ont présenté des symptômes du SII pendant plus d'un an (à compter de la date de la visite de dépistage) et pour lesquels cela est documenté dans les notes médicales.
- Les patients doivent être disposés et capables de maintenir leur régime alimentaire habituel (et, si indiqué, de maintenir un régime sans lactose) au cours de l'étude.
Tous les patients doivent avoir subi une coloscopie complète ou une sigmoïdoscopie flexible avec lavement baryté effectuée à un moment donné dans le passé. De plus, ces procédures doivent être répétées avant la visite de dépistage si :
- le patient a connu un changement récent dans les habitudes intestinales (récent signifie dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude) ou
- le patient est âgé de 55 ans ou plus (à son dernier anniversaire) et n'a pas eu ces investigations effectuées dans les 5 ans suivant l'entrée dans l'étude.
- Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux procédures de l'étude.
Critère d'exclusion
Un patient sera exclu de l'étude si l'un des critères suivants s'applique à ce patient :
Patients atteints d'une maladie concomitante sévère définie comme toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, est instable et/ou potentiellement mortelle, ou est suffisamment grave pour compromettre les évaluations d'efficacité ou de sécurité au cours de l'étude. Cette définition peut inclure, mais n'est pas limitée à :
- Tout trouble gastro-intestinal majeur (y compris des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin [colite], de maladie coeliaque, de maladie diverticulaire colique compliquée)
- Antécédents de chirurgie abdominale qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec l'évaluation des symptômes du SII au cours de l'étude
- Diabète non contrôlé
- Hypertension non contrôlée
- Maladie thyroïdienne non contrôlée
- Antécédents de cancer (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde)
- Une histoire de tout trouble psychiatrique grave (y compris la schizophrénie, le trouble bipolaire [y compris les idées suicidaires actuelles ou les patients qui ont tenté de se suicider dans les 12 mois suivant l'entrée à l'étude] et tout trouble psychiatrique suffisamment grave pour justifier un traitement hospitalier psychiatrique, en tant que patient hospitalisé dans les 12 mois suivant l'entrée à l'étude)
- Patients souffrant de troubles psychotiques actuels, de troubles bipolaires, de dépendance/abus d'alcool ou de drogues, d'anorexie mentale ou de boulimie, tels qu'identifiés en remplissant le mini entretien neuropsychiatrique international lors de la visite de dépistage.
- Patients présentant des résultats de tests sanguins anormaux cliniquement significatifs à l'entrée dans l'étude, de l'avis de l'investigateur.
- Patients présentant des lésions anatomiques du côlon (à l'exception de la maladie diverticulaire non compliquée) ou une colite microscopique ou une maladie inflammatoire de l'intestin évaluée par des examens effectués avant la visite de dépistage.
- Patients ayant des antécédents d'intolérance au lactose avant le dépistage.
- Patients ayant des antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 6 derniers mois.
- Patients sous antidépresseurs pour le traitement des troubles de l'humeur ou de l'anxiété.
Patients recevant tout médicament susceptible d'interférer avec l'évaluation des symptômes du SCI pendant l'étude et qui ne peut pas être arrêté. Ces médicaments comprennent les suivants :
- Tous les médicaments antidépresseurs (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Lorsqu'un médicament antidépresseur a déjà été prescrit, les délais suivants doivent être respectés : une période de sevrage de 42 jours du Prozac™ (fluoxétine) avant la randomisation dans l'étude ; un sevrage de 2 semaines pour les autres antidépresseurs.
- Médicaments ayant un effet putatif sur le transit (y compris, mais sans s'y limiter, érythromycine, métoclopramide, cisapride, chlorhydrate de dicyclomine, sulfate d'hyoscyamine, etc.), anti-diarrhéiques (y compris, mais sans s'y limiter, déphénoloxilate avec atropine, lopéramide, bismuth, kaolin et pectine, etc.) et des laxatifs (oraux ou rectaux). Les agents gonflants (y compris la cosse d'ispaghula, le psyllium et les suppléments de son alimentaire) peuvent être poursuivis pendant l'étude, à condition que le patient ait pris une dose stable pendant au moins 3 mois avant d'entrer dans l'étude et que cette dose ne change pas pendant l'étude. . Les patients prenant des agents gonflants "au besoin" doivent s'abstenir de prendre ces médicaments pendant l'étude.
- Patients qui ont pris un médicament expérimental dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) suivant l'entrée dans l'étude, ou qui doivent recevoir un tel médicament pendant l'étude.
- Patientes enceintes ou allaitantes.
L'investigateur doit appeler le moniteur de l'étude s'il a des questions concernant l'éligibilité du patient.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1
Les personnes du groupe de traitement actif recevront des doses de Paxil CR par paliers de 12,5 mg par jour pendant la première semaine et augmentées par paliers de 12,5 mg lors des semaines de visite jusqu'à un maximum de 50 mg par jour, tel que déterminé par l'investigateur.
L'investigateur ajustera la posologie en fonction de la réponse clinique.
Après l'achèvement de la phase en double aveugle, les patients sous placebo et ceux qui n'ont pas répondu au médicament à l'étude seront réduits progressivement à 0 sur 2 semaines, et ils seront référés à leur médecin de soins primaires, interniste ou gastro-entérologue pour se faire prescrire un traitement pour le syndrome du côlon irritable.
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Les personnes du groupe de traitement actif recevront des doses de Paxil CR par paliers de 12,5 mg par jour pendant la première semaine et augmentées par paliers de 12,5 mg lors des semaines de visite jusqu'à un maximum de 50 mg par jour, tel que déterminé par l'investigateur.
L'investigateur ajustera la posologie en fonction de la réponse clinique.
Après l'achèvement de la phase en double aveugle, les patients sous placebo et ceux qui n'ont pas répondu au médicament à l'étude seront réduits progressivement à 0 sur 2 semaines, et ils seront référés à leur médecin de soins primaires, interniste ou gastro-entérologue pour se faire prescrire un traitement pour le syndrome du côlon irritable.
Autres noms:
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Comparateur placebo: 2
Placebo de même forme
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Placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Changement par rapport au départ dans : Changements dans les scores de douleur composites moyens (sur IVRS)
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Changement par rapport à la ligne de base des scores des symptômes associés au SCI (diarrhée, constipation, vidange incomplète, etc.)
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Enregistrement des événements indésirables spontanés tout au long des phases de dépistage, de rodage et de traitement de l'étude Réalisation du DOTES à des moments définis au cours de l'étude
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Greg Clary, M.D., Duke University
- Chercheur principal: Ashwin A Patkar, M.D., Duke University
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Processus pathologiques
- Maladie
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies du côlon, fonctionnelles
- Maladies du côlon
- Maladies intestinales
- Syndrome
- Syndrome de l'intestin irritable
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Médicaments psychotropes
- Inhibiteurs de l'absorption de la sérotonine
- Inhibiteurs de l'absorption des neurotransmetteurs
- Modulateurs de transport membranaire
- Agents de sérotonine
- Agents antidépresseurs
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Agents antidépresseurs, deuxième génération
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP2D6
- Paroxétine
Autres numéros d'identification d'étude
- 3611
- IRB#3611
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