Paroxetina - Rilascio controllato nel trattamento della sindrome dell'intestino irritabile (IBS)

Misure di efficacia primarie e secondarie Primarie

Variazione rispetto al basale in:

• Punteggi compositi medi del dolore (su IVRS) Secondario

Variazione rispetto al basale in:

• Punteggi dei sintomi associati di IBS (diarrea, costipazione, svuotamento incompleto, ecc.).
• Punteggi di qualità della vita IBS
• Punteggi Clinical Global Impression di 1 o 2
• Inventario della depressione di Beck II
• Inventario dell'ansia di Beck

Misure di sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate attraverso:

• Registrazione di eventi avversi spontanei durante le fasi di screening, run-in e trattamento dello studio
• Condurre il DOTES in punti definiti durante lo studio

Tutti i soggetti ritirati dallo studio saranno seguiti fino alla completa risoluzione degli eventi avversi.

Programma dello studio Questo è uno studio prospettico di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, che esamina l'efficacia della forma a rilascio prolungato di paroxetina in pazienti con IBS. I pazienti che soddisfano i criteri di Roma II per l'IBS saranno reclutati dalla divisione di gastroenterologia del Duke University Medical Center e dalla comunità. I pazienti che soddisfano questi criteri verranno indirizzati per l'arruolamento in questo studio. Lo studio sarà spiegato e il consenso informato sarà ottenuto. Verrà eseguita una storia dettagliata sui sintomi gastrointestinali e un esame fisico. Saranno ottenute valutazioni di laboratorio (CBC, chimica, sangue occulto nelle feci, analisi delle urine ed ECG).

Tutti i pazienti saranno sottoposti a un MINI al basale per diagnosticare eventuali disturbi psichiatrici dell'Asse I in comorbilità e verrà raccolta una storia di abuso fisico e sessuale. I pazienti avranno quindi 1 settimana di tracciamento dei sintomi utilizzando l'Interactive Voice Response System (IVRS) per misurare la gravità al basale dei sintomi dell'IBS. Successivamente, i pazienti riceveranno un placebo in singolo cieco per un periodo di 1 settimana. Quei pazienti che hanno un miglioramento> 25% nei punteggi del dolore composito alla fine della settimana del placebo o un CGI di 1 o 2 verrà interrotto dallo studio. Dopo l'introduzione del placebo in singolo cieco di 1 settimana, i non responsivi saranno randomizzati al farmaco attivo o al placebo per un ulteriore periodo di 12 settimane. I pazienti continueranno a compilare un diario giornaliero dei sintomi utilizzando l'IVRS e, inoltre, avranno visite settimanali (bisettimanali dopo la settimana 4) per valutare i sintomi, gli effetti collaterali e il miglioramento durante l'intero periodo in doppio cieco di 12 settimane. Quelli nel gruppo di trattamento attivo riceveranno dosi di Paxil CR con incrementi di 12,5 mg al giorno per la prima settimana e aumentate con incrementi di 12,5 mg durante le settimane di visita fino a un massimo di 50 mg al giorno, come determinato dallo sperimentatore. Lo sperimentatore regolerà il dosaggio in base alla risposta clinica. Dopo il completamento della fase in doppio cieco, i pazienti trattati con placebo e non responsivi al farmaco in studio verranno ridotti gradualmente a 0 nell'arco di 2 settimane e verranno indirizzati al loro medico di base, internista o gastroenterologo per essere prescritto un trattamento per la sindrome dell'intestino irritabile. I pazienti con farmaco attivo (Paroxetina CR) che hanno risposto con successo durante la fase in doppio cieco potranno continuare con Paxil CR in aperto per un ulteriore periodo di 6 mesi più 2 settimane e saranno seguiti su base mensile. Completeranno il diario dei sintomi IVRS per una settimana durante ogni mese di follow-up per altri 6 mesi. Coloro che hanno completato la fase in doppio cieco durante la prima metà del mese (giorni 1-14) completeranno il diario dei sintomi IVRS per la prima settimana a partire dal 1° del mese successivo; coloro che hanno completato la fase in doppio cieco durante la seconda metà del mese (giorni 15-31) completeranno il diario dei sintomi IVRS per la prima settimana a partire dal 1° del mese successivo al mese successivo. Alla fine del periodo di 6 mesi, i farmaci in studio per questi pazienti verranno ridotti gradualmente a 0 nell'arco di 2 settimane e verranno indirizzati al loro medico di base, internista o gastroenterologo per prescrivere un trattamento per la sindrome dell'intestino irritabile. I rispondenti al placebo nella fase in doppio cieco non saranno idonei per accedere alla fase di mantenimento in aperto di 6 mesi.

La risposta clinica sarà misurata in diversi modi. La gravità del dolore addominale sarà misurata con una scala ordinale valutata da 1 a 9 (1=dolore/fastidio lieve, 9=dolore/fastidio molto intenso). La frequenza del dolore addominale sarà misurata su una scala a quattro punti (1=dolore o disagio presente solo occasionalmente, 2=dolore o disagio presente per meno della metà della giornata, 3= dolore o disagio presente per più della metà della giornata, 4=dolore o fastidio quasi tutto il giorno). La stessa scala ordinale verrà utilizzata per quantificare il disagio o il disagio causato dalla sensazione di evacuazione incompleta, gonfiore o fastidio addominale e livello generale di stress o tensione.

Calcolo della dimensione del campione e analisi della potenza Considerazioni sulla potenza I calcoli che seguono sono calcolati per il disegno corrente con una differenza prevista nel pre e post trattamento sui punteggi compositi medi del dolore (su IVRS) del 25% (ovvero una riduzione del punteggio da 100 a 75). Le medie e le deviazioni standard per questo calcolo si basano sui nostri precedenti studi in aperto su paroxetina e citalopram nell'IBS.

Assumendo una dimensione dell'effetto forte (0,5) della variabile primaria (punteggi medi compositi del dolore) e alfa impostata a 0,05, una dimensione del campione proiettata di 50 può rilevare gli effetti principali con una potenza superiore a 0,95. Se si assume una dimensione dell'effetto inferiore (0,4), una dimensione del campione proiettata di 55 può rilevare gli effetti principali con una potenza di circa 0,94. Si noti che la potenza può essere ridotta dall'attrito del campione (ad es. abbandoni) e può anche essere limitato nel testare ipotesi secondarie in cui può essere necessaria un'ulteriore stratificazione del campione (ad esempio se i dati vengono esaminati separatamente in uomini e donne)

Potrebbe essere più appropriato avere una dimensione del campione di 60 che consenta un tasso di abbandono del 20% e possa ancora rilevare una dimensione dell'effetto di 0,4 per la variabile primaria nel gruppo che ha completato il trattamento con una potenza maggiore di 90.

Analisi statistiche L'ipotesi principale dello studio è che il trattamento con paroxetina (Paxil CR) sarà più efficace del placebo nel ridurre i sintomi dell'IBS.

Tutti i test statistici saranno bilaterali al livello di significatività 0,05. Le statistiche descrittive saranno utilizzate per fornire un profilo delle misure demografiche e di risultato. Verranno condotte analisi correlazionali del momento del prodotto di Pearson per esaminare le relazioni tra le variabili. Le valutazioni di base tra i due gruppi saranno confrontate utilizzando il chi quadrato per le variabili categoriche e test t indipendenti (a due code) per le variabili continue. I confronti tra gruppi (farmaci/placebo) per le variabili primarie e secondarie utilizzeranno l'analisi della varianza (ANOVA) con misure ripetute. Le valutazioni saranno prese al basale e alla fine della settimana 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12. All'interno delle analisi di gruppo (pre e fine trattamento) utilizzerà due test t a coda.

Per controllare la possibilità che l'attuale psicopatologia possa influenzare la risposta del soggetto alle interviste e agli strumenti di autovalutazione e altrimenti modulare gli effetti del trattamento, verranno esaminate la distribuzione dei punteggi BDI-II e BAI e le diagnosi di Asse I nel corso della vita nei gruppi placebo e di controllo . La potenziale influenza di eventuali variabili distribuite in modo disuguale sarà controllata tramite analisi di covarianza (ANCOVA) utilizzando le variabili distribuite in modo disuguale come covariate.

Dopo l'analisi primaria saranno condotte altre analisi esplorative per testare potenziali ipotesi per ulteriori studi.