Paroxetina - Liberação Controlada no Tratamento da Síndrome do Intestino Irritável (SII)

Medidas de Eficácia Primárias e Secundárias Primárias

Mudança da linha de base em:

• Escores médios de dor composta (em IVRS) Secundário

Mudança da linha de base em:

• Escores de sintomas associados de SII (diarréia, constipação, esvaziamento incompleto, etc.)
• Pontuações de qualidade de vida da IBS
• Pontuações de impressão global clínica de 1 ou 2
• Inventário de Depressão de Beck II
• Inventário de Ansiedade de Beck

Medidas de segurança

A segurança e a tolerabilidade serão avaliadas através de:

• Registro de eventos adversos espontâneos durante as fases de triagem, run-in e tratamento do estudo
• Realização do DOTES em pontos definidos durante o estudo

Todos os indivíduos retirados do estudo serão acompanhados até a resolução completa dos eventos adversos.

Cronograma do estudo Este é um estudo prospectivo de 12 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, que examina a eficácia da forma de liberação prolongada de paroxetina em pacientes com SII. Os pacientes que atendem aos critérios de Roma II para IBS serão recrutados na Divisão de Gastroenterologia do Centro Médico da Duke University e na comunidade. Os pacientes que satisfizerem esses critérios serão encaminhados para inscrição neste estudo. O estudo será explicado e o consentimento informado obtido. Uma história detalhada sobre os sintomas gastrointestinais e um exame físico serão realizados. Serão obtidas avaliações laboratoriais (hemograma, bioquímica, sangue oculto nas fezes, urinálise e eletrocardiograma).

Todos os pacientes serão submetidos a um MINI no início do estudo para diagnosticar quaisquer transtornos psiquiátricos comórbidos do Eixo I, e um histórico de abuso físico e sexual será obtido. Os pacientes terão então 1 semana de registro de sintomas usando o Sistema de Resposta de Voz Interativa (IVRS) para medir a gravidade da linha de base dos sintomas da SII. Depois disso, os pacientes receberão um placebo simples-cego por um período de 1 semana. Aqueles pacientes com uma melhora > 25% nos escores compostos de dor no final da semana do placebo ou um CGI de 1 ou 2 serão encerrados no estudo. Após a introdução de placebo simples-cego de 1 semana, os não respondedores serão randomizados para medicamento ativo ou placebo por um período adicional de 12 semanas. Os pacientes continuarão a preencher um diário de sintomas diários usando o IVRS e, além disso, terão visitas semanais (quinzenais após a semana 4) para avaliar sintomas, efeitos colaterais e melhora durante todo o período duplo-cego de 12 semanas. Aqueles no grupo de tratamento ativo receberão doses de Paxil CR em incrementos de 12,5 mg por dia durante a primeira semana e aumentadas em incrementos de 12,5 mg nas semanas de visita até um máximo de 50 mg por dia, conforme determinado pelo investigador. O investigador ajustará a dosagem com base na resposta clínica. Após a conclusão da fase duplo-cega, os pacientes que receberam placebo e não responderam ao medicamento do estudo reduzirão gradualmente o medicamento do estudo para 0 ao longo de 2 semanas e serão encaminhados ao seu médico de atenção primária, internista ou gastroenterologista para ser prescrito tratamento para a Síndrome do Intestino Irritável. Os pacientes em uso de medicamento ativo (Paroxetina CR) que responderam com sucesso durante a fase duplo-cega serão elegíveis para continuar com Paxil CR de rótulo aberto por um período adicional de 6 meses mais 2 semanas e serão acompanhados mensalmente. Eles preencherão o diário de sintomas IVRS por uma semana durante cada mês de acompanhamento por mais 6 meses. Aqueles que completaram a fase duplo-cega durante a 1ª metade do mês (dias 1-14) preencherão o diário de sintomas IVRS para a primeira semana começando no dia 1º do próximo mês; aqueles que concluíram a fase duplo-cega durante a segunda metade do mês (dias 15-31) completarão o diário de sintomas IVRS para a primeira semana começando no dia 1º do mês seguinte ao mês seguinte. No final do período de 6 meses, a medicação do estudo para esses pacientes será reduzida para 0 em 2 semanas, e eles serão encaminhados ao seu médico de cuidados primários, internista ou gastroenterologista para receber tratamento prescrito para a Síndrome do Cólon Irritável. Os respondedores de placebo na fase duplo-cega não serão elegíveis para entrar na fase de manutenção aberta de 6 meses.

A resposta clínica será medida de várias maneiras. A gravidade da dor abdominal será medida com uma escala ordinal classificada de 1 a 9 (1 = dor/desconforto leve, 9 = dor/desconforto muito forte). A frequência da dor abdominal será medida em uma escala de quatro pontos (1=dor ou desconforto presente apenas ocasionalmente, 2=dor ou desconforto presente em menos da metade do dia, 3=dor ou desconforto presente mais da metade do dia, 4=dor ou desconforto quase o dia todo). A mesma escala ordinal será usada para quantificar a angústia ou desconforto causado pela sensação de evacuação incompleta, inchaço ou desconforto abdominal e nível geral de estresse ou tensão.

Cálculo do tamanho da amostra e análise de poder Considerações de poder Os cálculos a seguir são calculados para o projeto atual com uma diferença antecipada no pré e pós-tratamento nas pontuações médias de dor composta (em IVRS) de 25% (ou seja, uma redução de pontuação de 100 a 75). As médias e desvios padrão para este cálculo dependem de nossos estudos abertos anteriores de paroxetina e citalopram na SII.

Assumindo um tamanho de efeito forte (0,5) da variável primária (pontuações médias de dor composta) e alfa definido em 0,05, um tamanho de amostra projetado de 50 pode detectar os efeitos principais com um poder superior a 0,95. Se um tamanho de efeito menor for assumido (0,4), um tamanho de amostra projetado de 55 pode detectar efeitos principais com uma potência de aproximadamente 0,94. Observe que a potência pode ser reduzida pelo atrito da amostra (ou seja, desistências) e também pode ser limitado em testar hipóteses secundárias onde uma estratificação adicional da amostra pode ser necessária (ou seja, se os dados forem examinados separadamente em homens e mulheres)

Pode ser mais apropriado ter um tamanho de amostra de 60 que permite uma taxa de atrito de 20% e ainda pode detectar um tamanho de efeito de 0,4 para a variável primária no grupo de tratamento completo com um poder maior que 90.

Análises estatísticas A principal hipótese do estudo é que o tratamento com paroxetina (Paxil CR) será mais eficaz do que o placebo na redução dos sintomas da SII.

Todos os testes estatísticos serão bilaterais no nível de significância de 0,05. Estatísticas descritivas serão usadas para fornecer um perfil de medidas demográficas e de resultados. Análises correlacionais do momento do produto de Pearson serão conduzidas para examinar as relações entre as variáveis. As avaliações iniciais entre os dois grupos serão comparadas usando qui-quadrado para variáveis ​​categóricas e testes t independentes (bicaudal) para variáveis ​​contínuas. As comparações entre grupos (medicação/placebo) para variáveis ​​primárias e secundárias empregarão análise de variância (ANOVA) com medidas repetidas. As avaliações serão feitas no início e no final da semana 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12. Dentro das análises de grupo (pré e final do tratamento) serão empregados dois testes t atados.

Para controlar a possibilidade de que a psicopatologia atual possa afetar a resposta do sujeito em entrevistas e instrumentos de autorrelato e de outra forma modular os efeitos do tratamento, a distribuição dos escores BDI-II e BAI e os diagnósticos do Eixo I ao longo da vida nos grupos placebo e controle serão examinados . A influência potencial de quaisquer variáveis ​​distribuídas desigualmente será controlada por meio de análises de covariância (ANCOVA) usando as variáveis ​​distribuídas desigualmente como covariáveis.

Após a análise primária, outras análises exploratórias serão realizadas para testar possíveis hipóteses para estudos posteriores.