Paroksetin – kontrollert frigjøring ved behandling av irritabel tarmsyndrom (IBS)

Primære og sekundære effektivitetstiltak Primær

Endring fra baseline i:

• Gjennomsnittlig sammensatt smertescore (på IVRS) Sekundær

Endring fra baseline i:

• Tilknyttede symptomer på IBS (diaré, forstoppelse, ufullstendig tømming, etc.) score
• IBS livskvalitetsscore
• Clinical Global Impression score på 1 eller 2
• Beck Depression Inventory II
• Beck angstinventar

Sikkerhetstiltak

Sikkerhet og tolerabilitet vil bli vurdert gjennom:

• Registrering av spontane bivirkninger gjennom hele screening-, innkjørings- og behandlingsfasene av studien
• Gjennomføring av DOTES på definerte punkter i løpet av studien

Alle forsøkspersoner som trekkes fra studien vil bli fulgt inntil fullstendig oppløsning av uønskede hendelser.

Studieplan Dette er en placebokontrollert, dobbeltblind prospektiv 12-ukers studie som undersøker effekten av paroksetin forlenget frigjøring hos pasienter med IBS. Pasienter som oppfyller Roma II-kriteriene for IBS vil bli rekruttert fra Duke University Medical Center Division of Gastroenterology og fra samfunnet. Pasienter som tilfredsstiller disse kriteriene vil bli henvist til denne studien. Studien vil bli forklart og informert samtykke innhentes. En detaljert historie om gastrointestinale symptomer og en fysisk undersøkelse vil bli utført. Laboratorieevalueringer (CBC, kjemi, fekalt okkult blod, urinanalyse og EKG) vil bli innhentet.

Alle pasienter vil gjennomgå en MINI ved baseline for å diagnostisere eventuelle komorbide akse I psykiatriske lidelser, og en fysisk og seksuelt misbrukshistorie vil bli fremkalt. Pasientene vil deretter ha 1 uke med symptomkartlegging ved hjelp av Interactive Voice Response System (IVRS) for å måle alvorlighetsgraden av IBS-symptomer. Deretter vil pasientene få en enkeltblind placebo i en ukes periode. De pasientene som har en forbedring på >25 % i sammensatte smertescore ved slutten av placebouken eller en CGI på 1 eller 2, vil bli avsluttet fra studien. Etter 1 ukes enkeltblinde placebo-innføring, vil ikke-responderere randomiseres til aktivt legemiddel eller placebo i en ekstra periode på 12 uker. Pasientene vil fortsette å fylle ut en daglig symptomdagbok ved hjelp av IVRS og vil i tillegg ha ukentlige besøk (hver annen uke etter uke 4) for å vurdere symptomer, bivirkninger og bedring over hele den 12-ukers dobbeltblinde perioden. De i den aktive behandlingsgruppen vil motta doser av Paxil CR i trinn på 12,5 mg daglig den første uken og økt med 12,5 mg-intervaller ved besøksuker til maksimalt 50 mg daglig, som bestemt av utrederen. Utforskeren vil justere dosen basert på klinisk respons. Etter fullføringen av den dobbeltblindede fasen vil pasienter på placebo og ikke-respondere på studiemedikamentet trappes ned på studiemedikamentet tilbake til 0 over 2 uker, og de vil bli henvist til sin primærlege, internist eller gastroenterolog for å bli foreskrevet behandling for irritabel tarmsyndrom. Pasienter på aktivt legemiddel (Paroxetine CR) som var vellykkede respondere i den dobbeltblinde fasen, vil være kvalifisert til å fortsette på åpen Paxil CR i en ekstra periode på 6 måneder pluss 2 uker og vil bli fulgt på månedlig basis. De vil fullføre IVRS symptomdagbok i en uke i løpet av hver oppfølgingsmåned i ytterligere 6 måneder. De som fullførte den dobbeltblindede fasen i løpet av 1. halvdel av måneden (dag 1-14) vil fullføre IVRS symptomdagbok for den første uken som begynner 1. i neste måned; de som fullførte den dobbeltblindede fasen i løpet av andre halvdel av måneden (dag 15-31) vil fullføre IVRS symptomdagbok for den første uken som begynner den 1. i måneden etter neste måned. Ved slutten av 6-månedersperioden vil studiemedisinen for disse pasientene trappes ned til 0 over 2 uker, og de vil bli henvist til sin primærlege, internist eller gastroenterolog for å få foreskrevet behandling for irritabel tarmsyndrom. Placebo-responderere i den dobbeltblindede fasen vil ikke være kvalifisert til å gå inn i den 6-måneders åpne vedlikeholdsfasen.

Klinisk respons vil bli målt på flere måter. Magesmerters alvorlighetsgrad vil bli målt med en ordinalskala rangert fra 1-9 (1=mild smerte/ubehag, 9=svært alvorlig smerte/ubehag). Magesmerter vil bli målt på en firepunkts skala (1=smerte eller ubehag tilstede bare av og til, 2=smerte eller ubehag tilstede mindre enn halve dagen, 3= smerte eller ubehag tilstede mer enn halve dagen, 4=smerte eller ubehag nesten hele dagen). Den samme ordensskalaen vil bli brukt til å kvantifisere plagene eller ubehaget forårsaket av følelsen av ufullstendig evakuering, oppblåsthet eller ubehag i magen, og generelt nivå av stress eller spenning.

Prøvestørrelsesberegning og effektanalyse Kraftbetraktninger Beregningene som følger er beregnet for gjeldende design med en forventet forskjell i før- og etterbehandling på gjennomsnittlig sammensatte smerteskåre (på IVRS) på 25 % (dvs. en reduksjon av poengsum fra 100 til 75). Gjennomsnittene og standardavvikene for denne beregningen er avhengig av våre tidligere åpne studier av paroksetin og citalopram ved IBS.

Forutsatt en sterk effektstørrelse (0,5) av den primære variabelen (gjennomsnittlig sammensatt smerteskår) og alfa satt til 0,05, kan en anslått prøvestørrelse på 50 oppdage hovedeffektene med en styrke på over 0,95. Hvis det antas en lavere effektstørrelse (0,4), kan en projisert prøvestørrelse på 55 oppdage hovedeffekter med en styrke på omtrent 0,94. Merk at kraften kan reduseres ved slitasje av prøven (dvs. frafall) og kan også være begrenset ved testing av sekundære hypoteser der en ytterligere stratifisering av prøven kan være nødvendig (dvs. hvis dataene undersøkes separat hos menn og kvinner)

Det kan være mer hensiktsmessig å ha en prøvestørrelse på 60 som gir mulighet for 20 % avgang og fortsatt kan detektere en effektstørrelse på 0,4 for den primære variabelen i behandlingsfullførergruppen med en styrke større enn 90.

Statistiske analyser Studiens hovedhypotese er at paroksetin (Paxil CR) behandling vil være mer effektiv enn placebo for å redusere symptomer på IBS.

Alle statistiske tester vil være tosidige på signifikansnivået 0,05. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å gi en profil av demografiske og resultatmål. Pearson produktmoment korrelasjonsanalyser vil bli utført for å undersøke sammenhengene mellom variabler. Baseline-vurderinger mellom de to gruppene vil bli sammenlignet ved bruk av chi square for kategoriske variabler og uavhengige t-tester (to-tailed) for kontinuerlige variabler. Sammenligninger mellom grupper (medisiner/placebo) for primære og sekundære variabler vil benytte variansanalyse (ANOVA) med gjentatte mål. Vurderinger vil bli tatt ved baseline og slutten av uke 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12. Innen gruppeanalyser (før og slutten av behandlingen) vil det benyttes to tailed t-tester.

For å kontrollere muligheten for at gjeldende psykopatologi kan påvirke forsøkspersonens respons på intervju- og selvrapporteringsinstrumenter og ellers modulere behandlingseffektene, vil fordelingen av BDI-II og BAI-skåre og livstidsakse I-diagnoser i placebo- og kontrollgruppene bli undersøkt. . Den potensielle påvirkningen av eventuelle ulikt fordelte variabler vil bli kontrollert via analyser av kovarians (ANCOVA) ved å bruke de ulikt fordelte variablene som kovariater.

Etter primæranalysen vil andre eksplorative analyser bli utført for å teste potensielle hypoteser for videre studier.