Paroksetyna – kontrolowane uwalnianie w leczeniu zespołu jelita drażliwego (IBS)

Pierwotne i drugorzędne miary skuteczności Podstawowe

Zmiana od wartości początkowej w:

• Średnia złożona ocena bólu (na IVRS) Drugorzędowa

Zmiana od wartości początkowej w:

• Powiązane objawy IBS (biegunka, zaparcia, niepełne opróżnianie, itp.) wyniki
• Wyniki jakości życia IBS
• Wyniki Globalnego Wrażenia Klinicznego 1 lub 2
• Inwentarz depresji Becka II
• Inwentarz lęku Becka

Środki bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo i tolerancja zostaną ocenione poprzez:

• Rejestrowanie spontanicznych zdarzeń niepożądanych podczas fazy badania przesiewowego, wstępnego i leczenia
• Przeprowadzanie DOTES w określonych punktach podczas badania

Wszyscy uczestnicy wycofani z badania będą obserwowani aż do całkowitego ustąpienia zdarzeń niepożądanych.

Harmonogram badań Jest to kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione, prospektywne, trwające 12 tygodni badanie oceniające skuteczność paroksetyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zespołem jelita drażliwego. Pacjenci spełniający kryteria Rzymskie II dla IBS będą rekrutowani z Oddziału Gastroenterologii Centrum Medycznego Duke University oraz ze społeczności. Pacjenci spełniający te kryteria zostaną skierowani do włączenia do tego badania. Badanie zostanie wyjaśnione i uzyskana zostanie świadoma zgoda. Zostanie przeprowadzony szczegółowy wywiad dotyczący objawów żołądkowo-jelitowych i badanie fizykalne. Uzyskane zostaną oceny laboratoryjne (CBC, chemia, krew utajona w kale, analiza moczu i EKG).

Wszyscy pacjenci zostaną poddani MINI na początku badania w celu zdiagnozowania wszelkich współistniejących zaburzeń psychicznych Osi I, a także uzyskana zostanie historia wykorzystywania fizycznego i seksualnego. Następnie pacjenci będą mieli 1 tydzień na tworzenie wykresów objawów przy użyciu Interaktywnego Systemu Odpowiedzi Głosowych (IVRS) w celu zmierzenia wyjściowego nasilenia objawów IBS. Następnie pacjenci będą otrzymywać placebo z pojedynczą ślepą próbą przez okres 1 tygodnia. Ci pacjenci, u których nastąpiła >25% poprawa w złożonej punktacji bólu na koniec tygodnia placebo lub CGI 1 lub 2, zostaną przerwani z badania. Po 1-tygodniowym wprowadzeniu placebo z pojedynczą ślepą próbą, osoby niereagujące na leczenie zostaną losowo przydzielone do aktywnego leku lub placebo na dodatkowy okres 12 tygodni. Pacjenci będą nadal wypełniać dzienny dziennik objawów za pomocą IVRS, a ponadto będą mieli cotygodniowe wizyty (co dwa tygodnie po 4. tygodniu) w celu oceny objawów, skutków ubocznych i poprawy w całym 12-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby. Osoby z grupy aktywnego leczenia będą otrzymywać dawki Paxil CR w dawkach zwiększanych o 12,5 mg na dobę przez pierwszy tydzień i zwiększanych o 12,5 mg w tygodniach wizyt do maksymalnej dawki 50 mg na dobę, zgodnie z ustaleniami badacza. Badacz dostosuje dawkowanie w oparciu o odpowiedź kliniczną. Po zakończeniu fazy podwójnie ślepej próby pacjenci otrzymujący placebo i niereagujący na badany lek zostaną zmniejszeni do 0 w ciągu 2 tygodni i zostaną skierowani do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, internisty lub gastroenterologa w celu przepisać leczenie zespołu jelita drażliwego. Pacjenci stosujący aktywny lek (Paroxetine CR), którzy uzyskali skuteczną odpowiedź w fazie podwójnie ślepej próby, będą mogli kontynuować otwarte leczenie Paxil CR przez dodatkowy okres 6 miesięcy plus 2 tygodnie i będą obserwowani co miesiąc. Będą wypełniać dziennik objawów IVRS przez tydzień podczas każdego miesiąca obserwacji przez dodatkowe 6 miesięcy. Osoby, które ukończyły fazę podwójnie ślepej próby w pierwszej połowie miesiąca (dni 1-14) wypełnią dzienniczek objawów IVRS za pierwszy tydzień, począwszy od 1 dnia następnego miesiąca; osoby, które ukończyły fazę podwójnie ślepej próby w drugiej połowie miesiąca (dni 15-31) wypełnią dzienniczek objawów IVRS za pierwszy tydzień, począwszy od 1 dnia miesiąca następującego po następnym miesiącu. Pod koniec 6-miesięcznego okresu dawka badanego leku dla tych pacjentów zostanie zmniejszona z powrotem do 0 w ciągu 2 tygodni, a pacjenci zostaną skierowani do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, internisty lub gastroenterologa w celu przepisania leczenia zespołu jelita drażliwego. Osoby reagujące na placebo w fazie podwójnie ślepej próby nie będą kwalifikować się do udziału w 6-miesięcznej otwartej fazie podtrzymującej.

Odpowiedź kliniczna będzie mierzona na kilka sposobów. Nasilenie bólu brzucha będzie mierzone na skali porządkowej ocenianej od 1-9 (1=łagodny ból/dyskomfort, 9=bardzo silny ból/dyskomfort). Częstość występowania bólu brzucha będzie mierzona na czterostopniowej skali (1 = ból lub dyskomfort występujący sporadycznie, 2 = ból lub dyskomfort występujący krócej niż przez połowę dnia, 3 = ból lub dyskomfort występujący przez ponad połowę dnia, 4 = ból lub dyskomfort prawie przez cały dzień). Ta sama skala porządkowa zostanie użyta do ilościowego określenia dystresu lub dyskomfortu spowodowanego uczuciem niepełnego wypróżnienia, wzdęć lub dyskomfortu w jamie brzusznej oraz ogólnego poziomu stresu lub napięcia.

Obliczenia wielkości próby i analiza mocy Rozważania dotyczące mocy Poniższe obliczenia są obliczane dla bieżącego projektu z przewidywaną różnicą w średniej złożonej punktacji bólu przed i po leczeniu (w IVRS) wynoszącej 25% (tj. zmniejszenie wyniku ze 100 do 75). Średnie i odchylenia standardowe dla tego obliczenia opierają się na naszych poprzednich otwartych badaniach paroksetyny i citalopramu w IBS.

Przyjmując wielkość silnego efektu (0,5) zmiennej podstawowej (średnia złożona ocena bólu) i alfa ustawioną na 0,05, przewidywana wielkość próby 50 może wykryć główne efekty z mocą większą niż 0,95. Jeśli przyjmie się mniejszą wielkość efektu (0,4), przewidywana wielkość próby wynosząca 55 może wykryć efekty główne z mocą około 0,94. Należy zauważyć, że moc może zostać zmniejszona przez ścieranie próbki (tj. rezygnacje), a także mogą być ograniczone w testowaniu hipotez wtórnych, gdy konieczne może być dalsze rozwarstwienie próby (tj. jeśli dane są badane oddzielnie u mężczyzn i kobiet)

Bardziej odpowiednie może być posiadanie próby o wielkości 60, która pozwala na 20% współczynnik ścierania i nadal może wykryć wielkość efektu 0,4 dla głównej zmiennej w grupie, która ukończyła leczenie, z mocą większą niż 90.

Analizy statystyczne Główną hipotezą badania jest to, że leczenie paroksetyną (Paxil CR) będzie skuteczniejsze niż placebo w zmniejszaniu objawów IBS.

Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne na poziomie istotności 0,05. Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do stworzenia profilu wskaźników demograficznych i wyników. W celu zbadania zależności między zmiennymi zostaną przeprowadzone analizy korelacyjne momentu iloczynu Pearsona. Wyjściowe oceny między dwiema grupami zostaną porównane przy użyciu chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych i niezależnych testów t (dwustronnych) dla zmiennych ciągłych. Porównania pomiędzy grupami (leki/placebo) dla zmiennych pierwotnych i drugorzędowych będą wykorzystywać analizę wariancji (ANOVA) z powtarzanymi pomiarami. Oceny zostaną przeprowadzone na początku i na koniec tygodnia 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12. W ramach analiz grupowych (przed i po zakończeniu leczenia) zastosowane zostaną dwustronne testy t.

Aby sprawdzić możliwość, że obecna psychopatologia może wpływać na reakcje podmiotu w kwestionariuszu wywiadu i narzędzi samoopisowych oraz w inny sposób modulować efekty leczenia, zostanie zbadany rozkład wyników BDI-II i BAI oraz diagnoz Osi I w czasie życia w grupach placebo i kontrolnych . Potencjalny wpływ wszelkich zmiennych o nierównomiernym rozkładzie będzie kontrolowany za pomocą analiz kowariancji (ANCOVA) z wykorzystaniem zmiennych o nierównomiernym rozkładzie jako współzmiennych.

Po analizie pierwotnej zostaną przeprowadzone inne analizy eksploracyjne w celu przetestowania potencjalnych hipotez do dalszych badań.