Paroxetin - Kontrollerad frisättning vid behandling av Irritable Bowel Syndrome (IBS)

Primära och sekundära effektivitetsåtgärder Primära

Ändring från baslinjen i:

• Genomsnittlig sammansatt smärtpoäng (på IVRS) Sekundär

Ändring från baslinjen i:

• Associerade symtom på IBS (diarré, förstoppning, ofullständig tömning, etc.) poäng
• IBS livskvalitetspoäng
• Clinical Global Impression-poäng på 1 eller 2
• Beck Depression Inventory II
• Beck Ångest Inventering

Säkerhetsåtgärder

Säkerhet och tolerabilitet kommer att bedömas genom:

• Registrering av spontana biverkningar under hela screening-, inkörnings- och behandlingsfasen av studien
• Genomförande av DOTES vid definierade punkter under studien

Alla försökspersoner som tagits ur studien kommer att följas tills biverkningarna är fullständigt upplösta.

Studieschema Detta är en placebokontrollerad, dubbelblind prospektiv 12-veckors studie som undersöker effekten av paroxetin förlängd frisättning hos patienter med IBS. Patienter som uppfyller Rom II-kriterierna för IBS kommer att rekryteras från Duke University Medical Center Division of Gastroenterology och från samhället. Patienter som befinns uppfylla dessa kriterier kommer att remitteras till denna studie. Studien kommer att förklaras och informerat samtycke erhålls. En detaljerad historia om gastrointestinala symtom och en fysisk undersökning kommer att utföras. Laboratorieutvärderingar (CBC, kemi, fekalt ockult blod, urinanalys och EKG) kommer att erhållas.

Alla patienter kommer att genomgå en MINI vid baslinjen för att diagnostisera eventuella komorbida psykiatriska störningar i Axis I, och en fysisk och sexuell övergreppshistoria kommer att framkallas. Patienterna kommer sedan att ha 1 veckas symtomkartläggning med hjälp av Interactive Voice Response System (IVRS) för att mäta baslinjens svårighetsgrad av IBS-symtom. Därefter kommer patienterna att få en enkelblind placebo under en 1 veckas period. De patienter som har en >25 % förbättring av sammansatta smärtpoäng i slutet av placeboveckan eller en CGI på 1 eller 2 kommer att avslutas från studien. Efter 1 veckas enkelblind placebo-introduktion, kommer icke-svarare att randomiseras till aktivt läkemedel eller placebo under en ytterligare period på 12 veckor. Patienterna kommer att fortsätta att fylla i en daglig symtomdagbok med IVRS och kommer dessutom att ha veckovisa besök (varannan vecka efter vecka 4) för att bedöma symtom, biverkningar och förbättringar under hela den 12-veckors dubbelblinda perioden. De i den aktiva behandlingsgruppen kommer att få doser av Paxil CR i steg om 12,5 mg dagligen under den första veckan och ökade med 12,5 mg i steg vid besöksveckorna till maximalt 50 mg dagligen, enligt utredarens bedömning. Utredaren kommer att justera dosen baserat på kliniskt svar. Efter slutförandet av den dubbelblinda fasen kommer patienter som fått placebo och som inte svarar på studieläkemedlet att minska studieläkemedlet tillbaka till 0 under 2 veckor, och de kommer att remitteras till sin primärvårdsläkare, internläkare eller gastroenterolog för att ordineras behandling för Irritabel tarm. Patienter på aktivt läkemedel (Paroxetine CR) som svarade framgångsrikt under den dubbelblinda fasen kommer att vara berättigade att fortsätta på öppen Paxil CR under en ytterligare period på 6 månader plus 2 veckor och kommer att följas månadsvis. De kommer att fylla i IVRS-symptomdagboken under en vecka under varje uppföljningsmånad i ytterligare 6 månader. De som slutförde den dubbelblinda fasen under den första halvan av månaden (dagarna 1-14) kommer att fylla i IVRS-symptomdagboken för den första veckan som börjar den 1:a i nästa månad; de som slutfört den dubbelblinda fasen under andra halvan av månaden (dagarna 15-31) kommer att fylla i IVRS-symptomdagboken för den första veckan som börjar den 1:a i månaden efter nästa månad. I slutet av 6-månadersperioden kommer studiemedicinen för dessa patienter att minskas tillbaka till 0 under 2 veckor, och de kommer att hänvisas till sin primärvårdsläkare, internläkare eller gastroenterolog för att få ordinerad behandling för Irritable Bowel Syndrome. Placebo-svarare i den dubbelblinda fasen kommer inte att vara berättigade att gå in i den 6-månaders öppna underhållsfasen.

Klinisk respons kommer att mätas på flera sätt. Svårighetsgraden av buksmärtan kommer att mätas med en ordinalskala från 1-9 (1=lindrig smärta/obehag, 9=mycket svår smärta/obehag). Buksmärtans frekvens kommer att mätas på en fyragradig skala (1=smärta eller obehag förekommer endast ibland, 2=smärta eller obehag förekommer mindre än halva dagen, 3= smärta eller obehag förekommer mer än halva dagen, 4=smärta eller obehag nästan hela dagen). Samma ordningsskala kommer att användas för att kvantifiera ångest eller obehag som orsakas av känslan av ofullständig evakuering, uppblåsthet eller obehag i buken och allmän nivå av stress eller spänning.

Provstorleksberäkning och effektanalys Effektöverväganden Beräkningarna som följer är beräknade för den aktuella designen med en förväntad skillnad i för- och efterbehandling på medelvärdet för sammansatt smärtpoäng (på IVRS) på 25 % (dvs. en minskning av poängen från 100 till 75). Medelvärdena och standardavvikelserna för denna beräkning bygger på våra tidigare öppna studier av paroxetin och citalopram vid IBS.

Om man antar en stark effektstorlek (0,5) av den primära variabeln (medelvärde sammansatta smärtpoäng) och alfa inställd på 0,05, kan en projicerad provstorlek på 50 detektera huvudeffekterna med en styrka som är större än 0,95. Om en lägre effektstorlek antas (0,4) kan en projicerad sampelstorlek på 55 detektera huvudeffekter med en effekt på cirka 0,94. Observera att kraften kan reduceras genom att provet försvinner (dvs. avhopp) och kan också vara begränsade vid testning av sekundära hypoteser där en ytterligare stratifiering av provet kan vara nödvändig (dvs om data undersöks separat hos män och kvinnor)

Det kan vara mer lämpligt att ha en urvalsstorlek på 60 som tillåter en 20% attritionshastighet och fortfarande kan detektera en effektstorlek på 0,4 för den primära variabeln i behandlingsavslutande gruppen med en effekt större än 90.

Statistiska analyser Studiens huvudhypotes är att behandling med paroxetin (Paxil CR) kommer att vara effektivare än placebo för att minska symtom på IBS.

Alla statistiska test kommer att vara tvåsidiga på signifikansnivån 0,05. Beskrivande statistik kommer att användas för att ge en profil av demografiska och resultatmått. Pearsons produktmoment korrelationsanalyser kommer att genomföras för att undersöka sambanden mellan variabler. Baslinjebedömningar mellan de två grupperna kommer att jämföras med chikvadrat för kategoriska variabler och oberoende t-tester (tvåsvansade) för kontinuerliga variabler. Jämförelser mellan grupp (medicin/placebo) för primära och sekundära variabler kommer att använda variansanalys (ANOVA) med upprepade mätningar. Bedömningar kommer att göras vid baslinjen och slutet av vecka 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 och 12. Inom gruppanalyser (före och efter behandlingen) kommer två svansade t-test att användas.

För att kontrollera möjligheten att aktuell psykopatologi kan påverka individens svar på intervju- och självrapporteringsinstrument och på annat sätt modulera behandlingseffekterna, kommer fördelningen av BDI-II- och BAI-poäng och livstidsaxel I-diagnoser i placebo- och kontrollgrupperna att undersökas . Den potentiella påverkan av eventuella ojämnt fördelade variabler kommer att kontrolleras via analyser av kovarians (ANCOVA) med användning av de ojämnt fördelade variablerna som kovariater.

Efter den primära analysen kommer andra explorativa analyser att genomföras för att testa potentiella hypoteser för vidare studier.