Paroxetina: liberación controlada en el tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII)

Medidas de eficacia primaria y secundaria Primaria

Cambio desde la línea de base en:

• Puntuaciones compuestas medias de dolor (en IVRS) Secundario

Cambio desde la línea de base en:

• Síntomas asociados al SII (diarrea, estreñimiento, vaciado incompleto, etc.) puntuaciones
• Puntuaciones de calidad de vida del SII
• Puntuaciones de impresión clínica global de 1 o 2
• Inventario de depresión de Beck II
• Inventario de Ansiedad de Beck

Medidas de seguridad

La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán a través de:

• Registro de eventos adversos espontáneos a lo largo de las fases de selección, inicio y tratamiento del estudio
• Realización de los DOTES en puntos definidos durante el estudio

Todos los sujetos retirados del estudio serán seguidos hasta la resolución completa de los eventos adversos.

Calendario del estudio Este es un estudio prospectivo de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo que examina la eficacia de la forma de liberación prolongada de paroxetina en pacientes con SII. Los pacientes que cumplan con los criterios de Roma II para el SII serán reclutados de la División de Gastroenterología del Centro Médico de la Universidad de Duke y de la comunidad. Los pacientes que cumplan con estos criterios serán remitidos para su inscripción en este estudio. Se explicará el estudio y se obtendrá el consentimiento informado. Se realizará una historia detallada sobre los síntomas gastrointestinales y un examen físico. Se obtendrán evaluaciones de laboratorio (CBC, química, sangre oculta en heces, análisis de orina y EKG).

Todos los pacientes se someterán a un MINI al inicio del estudio para diagnosticar cualquier trastorno psiquiátrico comórbido del Eje I, y se obtendrán antecedentes de abuso físico y sexual. Luego, los pacientes tendrán 1 semana de registro de síntomas utilizando el Sistema de Respuesta de Voz Interactiva (IVRS) para medir la gravedad inicial de los síntomas del SII. Después de eso, los pacientes recibirán un placebo simple ciego durante un período de 1 semana. Aquellos pacientes que tengan una mejora de >25% en las puntuaciones compuestas de dolor al final de la semana de placebo o un CGI de 1 o 2 serán eliminados del estudio. Después de la introducción de placebo simple ciego de 1 semana, los que no respondieron serán asignados aleatoriamente al fármaco activo o al placebo durante un período adicional de 12 semanas. Los pacientes seguirán completando un diario de síntomas diario utilizando el IVRS y, además, tendrán visitas semanales (cada dos semanas después de la semana 4) para evaluar los síntomas, los efectos secundarios y la mejora durante todo el período doble ciego de 12 semanas. Los que estén en el grupo de tratamiento activo recibirán dosis de Paxil CR en incrementos de 12,5 mg al día durante la primera semana y aumentarán en incrementos de 12,5 mg en las semanas de visita hasta un máximo de 50 mg al día, según lo determine el investigador. El investigador ajustará la dosis según la respuesta clínica. Después de completar la fase doble ciego, los pacientes que reciben placebo y los que no responden al fármaco del estudio disminuirán gradualmente el fármaco del estudio hasta 0 durante 2 semanas, y serán derivados a su médico de atención primaria, internista o gastroenterólogo para prescribir tratamiento para el Síndrome del Intestino Irritable. Los pacientes con el fármaco activo (Paroxetine CR) que respondieron con éxito durante la fase doble ciego serán elegibles para continuar con Paxil CR de etiqueta abierta durante un período adicional de 6 meses más 2 semanas y se les hará un seguimiento mensual. Completarán el diario de síntomas IVRS durante una semana durante cada mes de seguimiento durante 6 meses adicionales. Aquellos que completaron la fase doble ciego durante la 1.ª quincena del mes (días 1-14) completarán el diario de síntomas IVRS para la primera semana a partir del 1.º del mes siguiente; aquellos que completaron la fase doble ciego durante la segunda quincena del mes (días 15-31) completarán el diario de síntomas IVRS para la primera semana a partir del 1 del mes siguiente al mes siguiente. Al final del período de 6 meses, la medicación del estudio para estos pacientes se reducirá a 0 durante 2 semanas, y se los derivará a su médico de atención primaria, internista o gastroenterólogo para que les recete un tratamiento para el síndrome del intestino irritable. Los respondedores de placebo en la fase doble ciego no serán elegibles para ingresar a la fase de mantenimiento de etiqueta abierta de 6 meses.

La respuesta clínica se medirá de varias maneras. La gravedad del dolor abdominal se medirá con una escala ordinal calificada del 1 al 9 (1 = dolor/malestar leve, 9 = dolor/malestar muy intenso). La frecuencia del dolor abdominal se medirá en una escala de cuatro puntos (1=dolor o molestia presente solo ocasionalmente, 2=dolor o molestia presente menos de la mitad del día, 3=dolor o molestia presente más de la mitad del día, 4=dolor o molestia malestar casi todo el día). Se utilizará la misma escala ordinal para cuantificar la angustia o malestar causado por la sensación de evacuación incompleta, hinchazón o malestar abdominal, y el nivel general de estrés o tensión.

Cálculo del tamaño de la muestra y análisis de potencia Consideraciones de potencia Los cálculos que siguen se calculan para el diseño actual con una diferencia anticipada antes y después del tratamiento en las puntuaciones medias compuestas de dolor (en IVRS) del 25 % (es decir, una reducción de la puntuación de 100 a 75). Las medias y las desviaciones estándar para este cálculo se basan en nuestros estudios previos abiertos de paroxetina y citalopram en el SII.

Suponiendo un tamaño de efecto fuerte (0,5) de la variable primaria (puntuaciones de dolor compuestas medias) y un alfa establecido en 0,05, un tamaño de muestra proyectado de 50 puede detectar los efectos principales con una potencia superior a 0,95. Si se supone un tamaño de efecto menor (0,4), un tamaño de muestra proyectado de 55 puede detectar efectos principales con una potencia de aproximadamente 0,94. Tenga en cuenta que la potencia puede reducirse por desgaste de la muestra (es decir, abandonos) y también puede estar limitado en la prueba de hipótesis secundarias donde puede ser necesaria una estratificación adicional de la muestra (es decir, si los datos se examinan por separado en hombres y mujeres)

Puede ser más apropiado tener un tamaño de muestra de 60 que permita una tasa de deserción del 20 % y aún pueda detectar un tamaño del efecto de 0,4 para la variable principal en el grupo que completó el tratamiento con una potencia superior a 90.

Análisis estadísticos La principal hipótesis del estudio es que el tratamiento con paroxetina (Paxil CR) será más eficaz que el placebo para reducir los síntomas del SII.

Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales al nivel de significancia de 0,05. Se utilizarán estadísticas descriptivas para proporcionar un perfil de medidas demográficas y de resultados. Se realizarán análisis correlacionales producto-momento de Pearson para examinar las relaciones entre las variables. Las evaluaciones de referencia entre los dos grupos se compararán utilizando chi cuadrado para variables categóricas y pruebas t independientes (dos colas) para variables continuas. Las comparaciones entre grupos (medicamento/placebo) para variables primarias y secundarias emplearán análisis de varianza (ANOVA) con medidas repetidas. Las evaluaciones se realizarán al inicio y al final de las semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12. Los análisis dentro del grupo (antes y al final del tratamiento) emplearán pruebas t de dos colas.

Para controlar la posibilidad de que la psicopatología actual pueda afectar la respuesta del sujeto en la entrevista y los instrumentos de autoinforme y modular los efectos del tratamiento, se examinará la distribución de las puntuaciones BDI-II y BAI y los diagnósticos del Eje I de por vida en los grupos de control y placebo. . La influencia potencial de cualquier variable distribuida desigualmente se controlará mediante análisis de covarianza (ANCOVA) utilizando las variables distribuidas desigualmente como covariables.

Después del análisis primario, se realizarán otros análisis exploratorios para probar posibles hipótesis para estudios posteriores.