Ph. I Témozolomide + O6-BG + Irinotecan dans le traitement des gliomes anaplasiques cérébraux récurrents/progressifs

Objectifs de l'étude : déterminer la dose maximale tolérée de CPT-11 lorsqu'il est administré après Temodar + O6-benzylguanine (O6-BG) ; pour caractériser toute toxicité associée à l'association CPT-11 + Temodar + O6-BG ; pour observer les pts pour la réponse antitumorale clinique lorsqu'ils sont traités avec un combo de CPT-11 + Temodar plus O6-BG. Les patients ont un diagnostic histologiquement confirmé de gliome malin primaire récurrent. 2 strates distinctes accumulées indépendamment l'une de l'autre : strate 1-pts recevant Dilantin, Tegretol/phénobarbital. Stratum 2-pts sous anticonvulsivants autres que Dilantin, Tegretol/phénobarbital/pts sans anticonvulsivants. Chaque strate sera traitée et escaladée indépendamment l'une de l'autre.

Pré-chimio, O6-BG administré par voie intraveineuse à 120 mg/m2, pendant 1 heure, avant l'administration de Temodar le jour 1 du cycle de 21 jours. Post-chimio, O6-BG administré par voie intraveineuse à raison de 30 mg/m2/jour, pendant 48 heures, immédiatement après la fin de la perfusion de CPT-11 au jour 1 du cycle de 21 jours. Temodar administré par voie orale à 355 mg/m2, à jeun, dans les 60 minutes suivant la fin d'une perfusion d'O6-BG d'une heure. Les cycles de traitement peuvent être répétés toutes les 3 semaines après la dose de témozolomide du cycle précédent. Le CPT-11 sera administré par voie intraveineuse à jeun pendant 90 min. La perfusion de CPT-11 commencera 1 heure après l'administration de Témozolomide. Doses initiales 60 mg/m2 pour la strate 1 et 40 mg/m2 pour la strate 2. Les cycles de traitement peuvent être répétés toutes les 3 semaines après la dose de CPT-11 du cycle précédent.

Les principales toxicités associées au CPT-11 sont la myélosuppression et la diarrhée. Le témozolomide a été bien toléré par les adultes et les enfants, la toxicité la plus courante étant une myélosuppression légère. D'autres toxicités potentielles moins probables comprennent les nausées et les vomissements, la constipation, les maux de tête, l'alopécie, les éruptions cutanées, la sensation de brûlure de la peau, l'œsophagite, la douleur, la diarrhée, la léthargie et l'hépatotoxicité. Aucune réaction d'hypersensibilité n'a encore été notée avec le témozolomide. Comme c'est le cas avec de nombreux médicaments anticancéreux, le témozolomide peut être cancérigène. Les toxicités de l'O6-BG comprennent une lymphopénie transitoire a été observée avec l'O6-BG en monothérapie. O6-BG en combinaison avec d'autres agents pourrait provoquer une exacerbation de tout événement indésirable actuellement connu pour être causé par un autre agent, / la combinaison peut entraîner des événements jamais associés auparavant à l'un ou l'autre des agents. Des études chez l'animal ont indiqué qu'une agitation, une léthargie, des convulsions, des nausées, des vomissements, une fréquence cardiaque rapide, des fonctions hépatiques élevées, une leucopénie, une lymphopénie pouvaient être observés.