Un essai de phase II pour évaluer les effets hémodynamiques de l'istaroxime chez les patients présentant une aggravation de l'IC et une fonction systolique VG réduite (HORIZON-HF)
5 février 2008 mis à jour par: sigma-tau i.f.r. S.p.A.
Une étude de phase II pour évaluer les effets hémodynamiques de l'istaroxime, un nouvel agent lusinotrope, chez des patients hospitalisés pour une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une fonction systolique ventriculaire gauche réduite
Le but de cette étude est de déterminer la dose minimale efficace d'Istaroxime, chez des patients nécessitant une hospitalisation pour aggravation d'une insuffisance cardiaque chronique et d'une dysfonction systolique ventriculaire gauche.
Cet objectif sera atteint en comparant l'effet hémodynamique de trois doses différentes du médicament par rapport à un placebo.
L'efficacité sera mesurée comme un changement de la pression capillaire pulmonaire de la pré-perfusion à la dernière évaluation à six heures de perfusion intraveineuse. Les objectifs secondaires seront d'évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité sur d'autres paramètres hémodynamiques principaux, les mesures échocardiographiques et écho-doppler ainsi que la pharmacocinétique préliminaire du médicament.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'insuffisance cardiaque congestive est l'une des affections cardiovasculaires les plus courantes et elle atteint actuellement des proportions épidémiques. La prévalence de l'insuffisance cardiaque chronique a augmenté spécifiquement en raison de la longévité accrue et de la survie plus longue après un infarctus du myocarde. En 2003, plus d'un million d'hospitalisations avec un diagnostic primaire d'insuffisance cardiaque se sont produites aux États-Unis d'Amérique, et un nombre similaire a également été signalé en Europe. À l'heure actuelle, on estime qu'environ 5 millions d'Américains souffrent de ce syndrome et ce nombre devrait continuer à augmenter avec l'augmentation et le vieillissement de la population. Malgré les progrès des traitements, la mortalité reste élevée aux États-Unis comme en Europe, avec près de trois cent mille patients qui meurent chaque année de l'ICC comme cause principale ou contributive.
Le nombre total d'admissions à l'hôpital approche les 3 millions par an lorsque l'insuffisance cardiaque est répertoriée comme diagnostic primaire ou secondaire. Bien que ces patients aient une mortalité relativement faible pendant l'hospitalisation (moins de 4 %), les taux de réadmission dans les 60 jours suivant la sortie varient de 20 à 30 % et la mortalité dans les 60 jours suivant la sortie est de 5 à 10 %.
L'objectif principal du traitement aigu de l'aggravation de l'ICC est de soulager les symptômes de congestion et d'œdème, d'améliorer le profil hémodynamique et de préserver la fonction rénale sans causer de lésion myocardique. Une hémodynamique améliorée se traduit généralement par un soulagement des symptômes primaires tels que la dyspnée et l'œdème et par une amélioration conséquente du sentiment de bien-être et de l'état mental. L'amélioration de l'hémodynamique peut persister après l'arrêt des interventions pharmacologiques utilisées dans la phase aiguë.
Le besoin dans ce contexte est de diminuer les pressions de remplissage (pression RA et PCWP), d'augmenter le débit cardiaque, sans augmenter la fréquence cardiaque et sans induire/aggraver les arythmies auriculaires ou ventriculaires. De plus, l'agent doit améliorer la fonction diastolique, moduler les réponses neurohormonales exagérées à l'ICC et préserver/protéger le myocarde viable mais non contractile (par exemple : le myocarde hiberné). L'agent doit également faciliter le démarrage plus précoce des thérapies vitales (par ex. bêta-bloquants). Les données précliniques sur l'Istaroxime montrent que ce médicament augmente la contractilité sans augmenter la fréquence cardiaque et la consommation d'oxygène ; en outre, il améliore le dysfonctionnement diastolique et ne provoque pas de vasodilatation.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
120
Phase
- Phase 2
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 85 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Signature d'un formulaire de consentement éclairé écrit.
- Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 85 ans.
- Test de grossesse négatif lors du dépistage, pour les femmes en âge de procréer.
- Poids corporel inférieur ou égal à 100 kg.
- Tension artérielle pas supérieure à SAP = 150 ou DAP = 90 mmHg.
- Fréquence cardiaque dans la plage de 60 à 110 bpm
- Fenêtre d'écho adéquate disponible.
- Admission à l'hôpital dans un lit surveillé avec un diagnostic principal d'aggravation de l'insuffisance cardiaque et une fraction d'éjection VG inférieure ou égale à 35 % documentée par échocardiogramme 2D, ou angiographie radionucléide ou angiographie VG dans les 6 mois précédant le dépistage ou lors de l'hospitalisation.
- l'état clinique du patient est stabilisé dans les 48 heures suivant l'hospitalisation et ne nécessite pas de traitements médicamenteux iv continus
- aucun besoin de nouveaux traitements oraux supplémentaires ou d'administration de traitement intraveineux dans les 8 heures suivantes n'est prévu
Critères d'inclusion de la période de randomisation :
- Tout signe résiduel d'insuffisance cardiaque (ex. : Distension Veineuse Jugulaire, et/ou Râles et/ou Œdème Périphérique) associé à une PCEP supérieure ou égale à 20 mmHg,
- Les trois dernières déterminations consécutives de PCWP, obtenues pendant la période de stabilisation, doivent se situer dans une plage de variabilité maximale de 10 %.
Critère d'exclusion:
- Traitement en cours avec des inotropes et/ou des inodilatateurs oraux ou intraveineux.
- Patient traité par digoxine au cours de la dernière semaine, peut être randomisé si la concentration plasmatique de digoxine est testée avant randomisation et que sa valeur sera inférieure à 0,5 ng/ml.
- Administration intermittente d'inotropes dans les 2 semaines.
- Symptômes d'insuffisance cardiaque lors de la randomisation, par exemple : dyspnée
- Pression artérielle systolique < 90 mmHg.
- Fibrillation auriculaire dans les 2 semaines.
- Bloc de branche du faisceau ventriculaire gauche
- Choc cardiogénique ou ventilation mécanique.
- Niveau de créatinine > 3,0 mg/dl ou nécessitant un traitement de dialyse.
- Insuffisance ventriculaire gauche principalement due à une maladie valvulaire obstructive non corrigée, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une cardiomyopathie restrictive/obstructive, une maladie thyroïdienne non corrigée, une myocardite aiguë connue, une cardiomyopathie amyloïde connue.
- Valve cardiaque artificielle.
- Dispositif électrique implanté (ICD, CRT)
- Preuve de syndrome coronarien aigu dans les 3 mois.
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le dépistage.
- Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue.
- Pontage coronarien ou ACTP dans les 30 derniers jours
- RIN > 1,5.
- Statut après réanimation cardiaque réussie.
- K sérique < 3,5 mEq/l ou > 5,3 mEq/l juste avant le traitement.
- ALT, AST > 3 fois la limite supérieure normale juste avant le traitement.
- Hémoglobine < 10 g/dl (quel que soit le sexe) juste avant le traitement.
- Autres conditions de laboratoire ou médicales cliniquement significatives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent le patient inapte à l'évaluation dans l'étude.
- Survie anticipée inférieure à 2 mois pour les maladies concomitantes.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1
Istaroxime dose de 0,5 microgramme/kg de poids corporel/minute de perfusion iv pendant six heures
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0,5 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
1,0 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
1,5 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
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Expérimental: 2
Dose d'Istaroxime de 1,0 microgramme/kg de poids corporel/minute de perfusion iv pendant six heures
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0,5 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
1,0 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
1,5 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
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Expérimental: 3
Istaroxime dose de 1,5 microgramme/kg de poids corporel/minute de perfusion iv pendant six heures
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0,5 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
1,0 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
1,5 microgramme/kg/min IV pendant 6 heures
Autres noms:
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Comparateur placebo: 4
Placebo iv infusion pour six ours
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Placebo
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminer la dose efficace minimale d'ISTAROXIME en comparant l'effet hémodynamique de 3 doses différentes du médicament par rapport à un placebo. L'efficacité sera mesurée comme un changement de PCWP à partir d'un cathétérisme cardiaque droit.
Délai: 6 heures de perfusion médicamenteuse
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6 heures de perfusion médicamenteuse
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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sécurité, tolérabilité et efficacité sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, l'index cardiaque, l'index de travail d'AVC, la pression auriculaire droite, les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires, les paramètres échocardiographiques et Doppler, les paramètres neurohormonaux et la fonction rénale.
Délai: 6 et 24 heures après le début de la perfusion
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6 et 24 heures après le début de la perfusion
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Mihai Gheorghiade, MD FACC, Northwestern University Feinberg School of Medicine - Chicago
- Chercheur principal: Witold Ruzyllo, MD, National Institute of Cardiology, Department of Coronary Artery Disease - Warsaw - POLAND
- Chercheur principal: Cezar Macarie, MD, Insitutul de Boli Cardiovasculare C.C. Iliescu Bucuresti, Bucharest - ROMANIA
- Chercheur principal: Dimitrios Th Kremastinos, MD, Second Cardiology Department, Athens University Medical School, University Hospital Attikon, Athens - GREECE
- Chercheur principal: Serban I Bubenek-Turconi, MD, First Anaesth. & Intensive Care Dept., CC Iliescu Heart Disease Institute, Bucharest - ROMANIA
- Chercheur principal: Maria Dorobantu, MD, Emergency Hospital "Loreasca", Bucharest - ROMANIA
- Chercheur principal: Jerzy Korewicki, MD, Institute of Cardiology, Warsaw, Poland
- Chercheur principal: Jaroslaw Drodz, MD, Hospital bieganskieko , Dept of Cardiology, Lodz - POLAND
- Chercheur principal: Piotr Ponikowski, MD, Iv Military Hospital, Wroclaw, POLAND
- Chercheur principal: John N Nanas, MD PhD, Alexandra University Hospital, Athens - GREECE
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Gheorghiade M, Sabbah HN. Istaroxime: an investigational luso-inotropic agent for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2007 Jan 22;99(2A):1A-3A. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.09.001. Epub 2006 Sep 18. No abstract available.
- Micheletti R, Palazzo F, Barassi P, Giacalone G, Ferrandi M, Schiavone A, Moro B, Parodi O, Ferrari P, Bianchi G. Istaroxime, a stimulator of sarcoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase isoform 2a activity, as a novel therapeutic approach to heart failure. Am J Cardiol. 2007 Jan 22;99(2A):24A-32A. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.09.003. Epub 2006 Sep 25.
- Mattera GG, Lo Giudice P, Loi FM, Vanoli E, Gagnol JP, Borsini F, Carminati P. Istaroxime: a new luso-inotropic agent for heart failure. Am J Cardiol. 2007 Jan 22;99(2A):33A-40A. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.09.004. Epub 2006 Sep 18.
- Sabbah HN, Imai M, Cowart D, Amato A, Carminati P, Gheorghiade M. Hemodynamic properties of a new-generation positive luso-inotropic agent for the acute treatment of advanced heart failure. Am J Cardiol. 2007 Jan 22;99(2A):41A-46A. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.09.005. Epub 2006 Sep 18.
- Ghali JK, Smith WB, Torre-Amione G, Haynos W, Rayburn BK, Amato A, Zhang D, Cowart D, Valentini G, Carminati P, Gheorghiade M. A phase 1-2 dose-escalating study evaluating the safety and tolerability of istaroxime and specific effects on electrocardiographic and hemodynamic parameters in patients with chronic heart failure with reduced systolic function. Am J Cardiol. 2007 Jan 22;99(2A):47A-56A. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.09.006. Epub 2006 Sep 20.
- Wehrens XH. Istaroxime, a novel luso-inotropic agent for the treatment of acute heart failure. Curr Opin Investig Drugs. 2007 Sep;8(9):769-77.
- Adamson PB, Vanoli E, Mattera GG, Germany R, Gagnol JP, Carminati P, Schwartz PJ. Hemodynamic effects of a new inotropic compound, PST-2744, in dogs with chronic ischemic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Aug;42(2):169-73. doi: 10.1097/00005344-200308000-00003.
- Ferrari P, Micheletti R, Valentini G, Bianchi G. Targeting SERCA2a as an innovative approach to the therapy of congestive heart failure. Med Hypotheses. 2007;68(5):1120-5. doi: 10.1016/j.mehy.2006.08.045. Epub 2006 Nov 17.
- Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, Bubenek-Turconi SI, Ceracchi M, Bianchetti M, Carminati P, Kremastinos D, Grzybowski J, Valentini G, Sabbah HN, Gheorghiade M; HORIZON-HF Investigators. Effects of istaroxime on diastolic stiffness in acute heart failure syndromes: results from the Hemodynamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a Randomized Controlled Trial in Patients Hospitalized with Heart Failure (HORIZON-HF) trial. Am Heart J. 2009 Jun;157(6):1035-41. doi: 10.1016/j.ahj.2009.03.007. Epub 2009 Apr 23.
- Gheorghiade M, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, Bubenek-Turconi SI, Ceracchi M, Bianchetti M, Carminati P, Kremastinos D, Valentini G, Sabbah HN; HORIZON-HF Investigators. Hemodynamic, echocardiographic, and neurohormonal effects of istaroxime, a novel intravenous inotropic and lusitropic agent: a randomized controlled trial in patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 10;51(23):2276-85. doi: 10.1016/j.jacc.2008.03.015. Epub 2008 Apr 9.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 août 2006
Achèvement primaire (Réel)
1 juillet 2007
Achèvement de l'étude (Réel)
1 août 2007
Dates d'inscription aux études
Première soumission
5 février 2008
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
5 février 2008
Première publication (Estimation)
15 février 2008
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
15 février 2008
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
5 février 2008
Dernière vérification
1 février 2008
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PST2744-DM-04-012
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