EMPOWIR : Améliorer le profil métabolique des femmes présentant une résistance à l'insuline (EMPOWIR)

La prise de poids progressive qui commence dans la quatrième et la cinquième décennie est couramment signalée par les femmes de tous les groupes ethniques et socio-économiques. Nos données précédentes suggèrent que, dans des sous-populations importantes et diverses de femmes d'apparence en bonne santé, cette prise de poids en milieu de vie peut représenter la première manifestation clinique de la résistance à l'insuline - délimitée par des courbes de réponse à l'insuline accrues en présence de tests de tolérance au glucose complètement normaux. Nous avons appelé le trouble Syndrome W pour mettre en évidence sa triade déterminante de gain de poids, de gain de taille et d'hypertension de la blouse blanche chez les femmes et son rôle d'antécédent alphabétique et chronologique du Syndrome X plus connu. Comme dans d'autres troubles de l'action de l'insuline chez les femmes plus jeunes, y compris le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), l'adrénarche précoce et la puberté précoce, le syndrome W est vraisemblablement un signe avant-coureur du syndrome métabolique et du diabète de type 2 à une période précoce et optimale d'intervention. .

Les données préliminaires de notre première étude pilote ont suggéré que la metformine, en combinaison avec un programme diététique hypocalorique, faible en gras et modifié en glucides, produisait une perte de poids significative et durable chez les femmes atteintes du syndrome W, avec des réductions notables des niveaux d'insuline à jeun. Ces résultats ont soutenu les hypothèses selon lesquelles l'élévation de l'insuline pourrait être un antécédent, ainsi qu'une conséquence, de la prise de poids, ce qui explique une spirale de poids progressive et insoluble lorsque les femmes passent de la quarantaine à la soixantaine. Un suivi supplémentaire de deux à quatre ans dans une analyse en intention de traiter de femmes consécutives qui ont perdu ≥ 10 % de leur poids corporel après un an de traitement suggère en outre que cette intervention composite empêche la reprise de poids et l'apparition d'une glycémie manifeste déficience. Le protocole a évolué à partir de l'évaluation et du traitement de plusieurs centaines de patients vus dans la pratique de la faculté d'endocrinologie sur une période de dix ans et a été très efficace dans un large éventail ethnique de sujets normo-glycémiques et hyperinsulinémiques. Il s'agit notamment des femmes d'âge mûr prenant du poids et des hommes en surpoids souffrant d'obésité dans le haut du corps - des populations qui n'ont pas été traitées de manière comparable dans des études antérieures qui se concentrent principalement sur des sujets présentant des anomalies glycémiques perceptibles. L'ampleur et la durée de l'effet du traitement suggèrent qu'une étude plus rigoureuse devrait être entreprise avec un essai clinique randomisé.

Les agonistes des PPAR, y compris les thiazolidinediones (TZD), constituent une nouvelle catégorie de sensibilisateurs à l'insuline avec des attributs positifs de plus en plus larges et bien étudiés, notamment la redistribution des dépôts de graisse, l'augmentation de la sécrétion d'adiponectine et la réduction des marqueurs inflammatoires et pro-inflammatoires.

La combinaison de metformine et de rosiglitazone (Avandamet®) est approuvée par la FDA pour le traitement de l'hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2. Des recherches cliniques antérieures et des données de laboratoire récentes suggèrent que les deux catégories de sensibilisants à l'insuline ont des mécanismes d'action indépendants et additifs qui pourraient cibler et, finalement, moduler la pathogenèse sous-jacente de la résistance à l'insuline.

Des études comparatives suggèrent que les TZD peuvent avoir une plus grande action de sensibilisation à l'insuline et fournir une plus grande réduction de l'hyperinsulinémie que la metformine. Cependant, en raison de l'augmentation de l'expression des adipocytes (et d'autres mécanismes possibles), la prise de poids est un effet secondaire courant et indésirable du traitement par TZD. L'ajout de metformine à la rosiglitazone, ainsi que des stratégies diététiques qui réduisent la production d'insuline endogène, pourraient s'avérer une option thérapeutique idéale pour atténuer la résistance à l'insuline et préserver la fonction des cellules ß chez les personnes à haut risque. L'initiation précoce de ce double régime chez des sujets normoglycémiques présentant une hyperinsulinémie documentée pourrait avoir de profondes implications pour les femmes atteintes du syndrome W et pour 25 % supplémentaires de la population adulte américaine estimée avoir d'autres manifestations du syndrome métabolique.

La principale question de l'étude abordée est de savoir si les schémas thérapeutiques doubles qui modulent l'action de l'insuline peuvent réduire l'hyperinsulinémie et la résistance à l'insuline chez les sujets à haut risque, mais normoglycémiques et hyperinsulinémiques d'apparence saine identifiés en raison d'une prise de poids progressive, insoluble, en milieu de vie.