EMPOWIR: Verbeter het metabolische profiel van vrouwen met insulineresistentie (EMPOWIR)

Progressieve gewichtstoename die begint in het vierde en vijfde decennium wordt vaak gemeld door vrouwen uit alle etnische en sociaal-economische groepen. Onze eerdere gegevens suggereren dat, in grote en diverse subpopulaties van gezond ogende vrouwen, deze gewichtstoename op middelbare leeftijd de vroegste klinische manifestatie van insulineresistentie kan zijn - afgebakend door verhoogde insulineresponscurves in aanwezigheid van volledig normale glucosetolerantietests. We noemden de stoornis Syndroom W om de bepalende triade van gewichtstoename, tailletoename en wittejassenhypertensie bij vrouwen te benadrukken en zijn rol als een alfabetische en chronologische antecedent van het beter bekende Syndroom X. Net als bij andere stoornissen van de werking van insuline bij jongere vrouwen, waaronder polycysteus ovariumsyndroom (PCOS), vroege adrenarche en vroegtijdige puberteit, is syndroom W vermoedelijk een voorbode van het metabool syndroom en diabetes type 2 in een vroege en optimale periode voor interventie. .

Voorlopige gegevens van onze eerste pilotstudie suggereerden dat metformine, in combinatie met een hypocalorisch, vetarm, koolhydraat-gemodificeerd dieetprogramma significant en duurzaam gewichtsverlies veroorzaakte bij vrouwen met Syndroom W, met opmerkelijke verlagingen van nuchtere insulinespiegels. Deze bevindingen ondersteunden de hypothese dat insulineverhoging zowel een antecedent als een gevolg zou kunnen zijn van gewichtstoename, wat verantwoordelijk is voor een progressieve en hardnekkige gewichtsspiraal bij de overgang van vrouwen van veertig naar zestig. Aanvullende follow-up van twee tot vier jaar in een intention-to-treat-analyse van opeenvolgende vrouwen die ≥10% van hun lichaamsgewicht verloren na één jaar behandeling, suggereert verder dat deze samengestelde interventie gewichtstoename en het begin van openlijke glucose voorkomt beperking. Het protocol is voortgekomen uit de evaluatie en behandeling van enkele honderden patiënten die gedurende een periode van tien jaar in The Endocrine Faculty Practice zijn gezien en is zeer succesvol gebleken bij een breed etnisch bereik van normo-glycemische, hyperinsulinemische onderwerpen. Deze omvatten midlife-vrouwen met gewichtstoename en mannen met overgewicht met obesitas in het bovenlichaam - populaties die niet vergelijkbaar zijn behandeld in eerdere onderzoeken die zich voornamelijk richten op proefpersonen met waarneembare glycemische afwijkingen. De omvang en duur van het behandelingseffect suggereren dat een meer rigoureuze studie moet worden uitgevoerd met een gerandomiseerde klinische studie.

PPAR-agonisten, waaronder thiazolidinedionen (TZD's), zijn een nieuwere categorie van insulinesensibilisatoren met steeds bredere en beter bestudeerde positieve eigenschappen, waaronder herverdeling van vetdepots, verhoogde adiponectinesecretie en vermindering van inflammatoire en pro-inflammatoire markers.

De combinatie van metformine en rosiglitazon (Avandamet®) is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van hyperglykemie bij patiënten met diabetes type 2. Eerder klinisch onderzoek en recente laboratoriumgegevens suggereren dat de twee categorieën insulinesensibilisatoren onafhankelijke en additieve werkingsmechanismen hebben die de onderliggende pathogenese van insulineresistentie kunnen aanpakken en uiteindelijk moduleren.

Vergelijkende studies suggereren dat TZD's mogelijk een grotere insulinesensibiliserende werking hebben en zorgen voor een grotere vermindering van hyperinsulinemie dan metformine. Vanwege de verhoogde adipocytenexpressie (en mogelijke andere mechanismen) is gewichtstoename echter een veel voorkomende en ongewenste bijwerking van TZD-behandeling. De toevoeging van metformine aan rosiglitazon, samen met voedingsstrategieën die de endogene insulineproductie verminderen, zou een ideale therapeutische optie kunnen zijn om de insulineresistentie te verminderen en de ß-celfunctie te behouden bij personen met een hoog risico. Vroegtijdige start van dit dubbele regime bij normoglycemische personen met gedocumenteerde hyperinsulinemie kan ingrijpende gevolgen hebben voor vrouwen met syndroom W en voor nog eens 25% van de volwassen Amerikaanse bevolking die naar schatting andere manifestaties van het metabool syndroom heeft.

De primaire onderzoeksvraag die aan de orde is, is of dubbele behandelingsregimes die de werking van insuline moduleren, hyperinsulinemie en insulineresistentie kunnen verminderen bij risicovolle, maar gezond ogende normoglycemische, hyperinsulinemische proefpersonen geïdentificeerd vanwege progressieve, hardnekkige gewichtstoename op middelbare leeftijd