EMPOWIR:Mejora el Perfil Metabólico de Mujeres con Resistencia a la Insulina (EMPOWIR)

Las mujeres de todos los grupos étnicos y socioeconómicos suelen reportar un aumento de peso progresivo que comienza en la cuarta y quinta décadas. Nuestros datos previos sugieren que, en subpoblaciones grandes y diversas de mujeres de aspecto saludable, este aumento de peso en la mediana edad puede representar la manifestación clínica más temprana de resistencia a la insulina, demarcada por curvas de respuesta de insulina aumentadas en presencia de pruebas de tolerancia a la glucosa completamente normales. Denominamos al trastorno Síndrome W para resaltar su tríada definitoria de aumento de peso, aumento de cintura e hipertensión de bata blanca en mujeres y su papel como antecedente alfabético y cronológico del mejor conocido Síndrome X. Al igual que en otros trastornos de la acción de la insulina en mujeres más jóvenes, incluido el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la adrenarca temprana y la pubertad precoz, el síndrome W es, presumiblemente, un presagio del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 en un período temprano y óptimo para la intervención. .

Los datos preliminares de nuestro primer estudio piloto sugirieron que la metformina, en combinación con un programa dietético hipocalórico, bajo en grasas y modificado con carbohidratos, produjo una pérdida de peso significativa y sostenible en mujeres con síndrome W, con reducciones notables en los niveles de insulina en ayunas. Estos hallazgos respaldaron las hipótesis de que la elevación de la insulina podría ser un antecedente, así como una consecuencia, del aumento de peso, lo que explica una espiral de peso progresiva e intratable a medida que las mujeres pasan de los cuarenta a los sesenta. El seguimiento adicional de dos a cuatro años en un análisis por intención de tratar de mujeres consecutivas que perdieron ≥10 % de su peso corporal después de un año del régimen de tratamiento sugiere además que esta intervención compuesta previene la recuperación de peso y la aparición de glucosa manifiesta discapacidad. El protocolo evolucionó a partir de la evaluación y el tratamiento de varios cientos de pacientes atendidos en la Práctica de la Facultad de Endocrinología durante un período de diez años y ha tenido un gran éxito en una amplia gama étnica de sujetos normoglucémicos e hiperinsulinémicos. Estos incluyen mujeres de mediana edad con aumento de peso y hombres con sobrepeso y obesidad en la parte superior del cuerpo, poblaciones que no han sido tratadas de manera comparable en estudios anteriores que se centran predominantemente en sujetos con anomalías glucémicas perceptibles. La magnitud y la duración del efecto del tratamiento sugieren que se debe realizar un estudio más riguroso con un ensayo clínico aleatorizado.

Los agonistas de PPAR, incluidas las tiazolidinedionas (TZD), son una categoría más nueva de sensibilizadores de la insulina con atributos positivos cada vez más amplios y bien estudiados, que incluyen la redistribución de los depósitos de grasa, el aumento de la secreción de adiponectina y la reducción de los marcadores inflamatorios y proinflamatorios.

La combinación de metformina y rosiglitazona (Avandamet®) está aprobada por la FDA para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. Investigaciones clínicas previas y datos de laboratorio recientes sugieren que las dos categorías de sensibilizadores a la insulina tienen mecanismos de acción independientes y aditivos que podrían atacar y, en última instancia, modular la patogenia subyacente de la resistencia a la insulina.

Los estudios de comparación sugieren que las TZD pueden tener una mayor acción de sensibilización a la insulina y proporcionar una mayor reducción de la hiperinsulinemia que la metformina. Sin embargo, debido al aumento de la expresión de adipocitos (y otros posibles mecanismos), el aumento de peso es un efecto secundario común e indeseable del tratamiento con TZD. La adición de metformina a la rosiglitazona, junto con estrategias dietéticas que reducen la producción endógena de insulina, podría resultar una opción terapéutica ideal para atenuar la resistencia a la insulina y preservar la función de las células ß en individuos de alto riesgo. El inicio temprano de este régimen dual en sujetos normoglucémicos con hiperinsulinemia documentada podría tener implicaciones profundas para las mujeres con Síndrome W y para un 25% adicional de la población adulta de EE. UU. que se estima que tiene otras manifestaciones del Síndrome Metabólico.

La pregunta principal del estudio abordada es si los regímenes de tratamiento dual que modulan la acción de la insulina pueden reducir la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina en sujetos normoglucémicos e hiperinsulinémicos de alto riesgo, pero de apariencia saludable, identificados debido a un aumento de peso progresivo e intratable en la mediana edad.