EMPOWIR: Popraw profil metaboliczny kobiet z insulinoopornością (EMPOWIR)

Postępujący przyrost masy ciała rozpoczynający się w czwartej i piątej dekadzie życia jest powszechnie zgłaszany przez kobiety ze wszystkich grup etnicznych i społeczno-ekonomicznych. Nasze poprzednie dane sugerują, że w dużych i zróżnicowanych subpopulacjach zdrowo wyglądających kobiet ten przyrost masy ciała w wieku średnim może stanowić najwcześniejszą kliniczną manifestację insulinooporności – wyznaczoną przez zwiększone krzywe odpowiedzi na insulinę w obecności całkowicie prawidłowych testów tolerancji glukozy. Nazwaliśmy to zaburzenie Syndromem W, aby podkreślić triadę definiującą przyrost masy ciała, przyrost talii i nadciśnienie białego fartucha u kobiet oraz jego rolę jako alfabetycznego i chronologicznego poprzednika lepiej znanego Syndromu X. Podobnie jak w przypadku innych zaburzeń działania insuliny u młodszych kobiet, w tym zespołu policystycznych jajników (PCOS), wczesnego adrenarche i przedwczesnego dojrzewania, zespół W jest przypuszczalnie zwiastunem zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2 we wczesnym i optymalnym okresie interwencji .

Wstępne dane z naszego pierwszego badania pilotażowego sugerowały, że metformina w połączeniu z hipokalorycznym, niskotłuszczowym, zmodyfikowanym węglowodanowo programem dietetycznym spowodowała znaczną i trwałą utratę masy ciała u kobiet z zespołem W, przy zauważalnym obniżeniu poziomu insuliny na czczo. Odkrycia te potwierdziły hipotezę, że wzrost poziomu insuliny może być zarówno wstępem, jak i konsekwencją przyrostu masy ciała, odpowiadając za postępującą i trudną do opanowania spiralę masy ciała, gdy kobiety przechodzą od czterdziestki do sześćdziesiątki. Dodatkowa dwu- do czteroletnia obserwacja w analizie zamiaru leczenia kolejnych kobiet, które straciły ≥10% masy ciała po roku schematu leczenia, dodatkowo sugeruje, że ta złożona interwencja zapobiega ponownemu przybieraniu na wadze i wystąpieniu jawnej glukozy osłabienie. Protokół ewoluował od oceny i leczenia kilkuset pacjentów obserwowanych w praktyce Wydziału Endokrynologicznego przez okres dziesięciu lat i odniósł duży sukces w szerokim zakresie etnicznym pacjentów z normoglikemią i hiperinsulinemią. Należą do nich kobiety w wieku średnim z przyrostem masy ciała i mężczyźni z nadwagą i otyłością w górnej części ciała – populacje, które nie były leczone w porównywalny sposób we wcześniejszych badaniach, które skupiały się głównie na osobach z zauważalnymi zaburzeniami glikemii. Wielkość i czas trwania efektu leczenia sugerują, że należy przeprowadzić bardziej rygorystyczne badanie w ramach randomizowanego badania klinicznego.

Agoniści PPAR, w tym tiazolidynodiony (TZD), są nowszą kategorią środków uwrażliwiających na insulinę o coraz szerszych i dobrze zbadanych pozytywnych właściwościach, w tym redystrybucji złogów tłuszczu, zwiększonym wydzielaniu adiponektyny oraz redukcji markerów stanu zapalnego i prozapalnego.

Połączenie metforminy i rozyglitazonu (Avandamet®) zostało zatwierdzone przez FDA do leczenia hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wcześniejsze badania kliniczne i najnowsze dane laboratoryjne sugerują, że te dwie kategorie substancji uwrażliwiających na insulinę mają niezależne i addytywne mechanizmy działania, które mogą celować i ostatecznie modulować leżącą u podstaw patogenezę insulinooporności.

Badania porównawcze sugerują, że TZD mogą mieć silniejsze działanie uwrażliwiające na insulinę i zapewniać większe zmniejszenie hiperinsulinemii niż metformina. Jednak ze względu na zwiększoną ekspresję adipocytów (i możliwe inne mechanizmy) zwiększenie masy ciała jest częstym i niepożądanym skutkiem ubocznym leczenia TZD. Dodanie metforminy do rozyglitazonu wraz ze strategiami dietetycznymi zmniejszającymi endogenną produkcję insuliny może okazać się idealną opcją terapeutyczną w celu złagodzenia insulinooporności i zachowania funkcji komórek β u osób z grupy wysokiego ryzyka. Wczesne rozpoczęcie tego podwójnego schematu u pacjentów z normoglikemią i udokumentowaną hiperinsulinemią może mieć poważne implikacje dla kobiet z zespołem W i dla dodatkowych 25% dorosłej populacji USA, u których szacuje się, że mają inne objawy zespołu metabolicznego.

Podstawowym pytaniem badawczym jest to, czy podwójne schematy leczenia, które modulują działanie insuliny, mogą zmniejszyć hiperinsulinemię i insulinooporność u osób wysokiego ryzyka, ale zdrowo wyglądających z normoglikemią i hiperinsulinemią zidentyfikowanych z powodu postępującego, trudnego do leczenia przyrostu masy ciała w wieku średnim