EMPOWIR: Migliora il profilo metabolico delle donne con resistenza all'insulina (EMPOWIR)

L'aumento di peso progressivo che inizia nella quarta e quinta decade è comunemente riportato da donne di tutti i gruppi etnici e socio-economici. I nostri dati precedenti suggeriscono che, in sottopopolazioni ampie e diversificate di donne apparentemente sane, questo aumento di peso di mezza età può rappresentare la prima manifestazione clinica di resistenza all'insulina, delimitata da un aumento delle curve di risposta all'insulina in presenza di test di tolleranza al glucosio completamente normali. Abbiamo definito il disturbo Sindrome W per evidenziare la sua triade distintiva di aumento di peso, aumento della vita e ipertensione da camice bianco nelle donne e il suo ruolo di antecedente alfabetico e cronologico della più nota Sindrome X. Come in altri disturbi dell'azione dell'insulina nelle donne più giovani, tra cui la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), l'adrenarca precoce e la pubertà precoce, la sindrome W è, presumibilmente, un precursore della sindrome metabolica e del diabete di tipo 2 in un periodo precoce e ottimale per l'intervento .

I dati preliminari del nostro primo studio pilota hanno suggerito che la metformina, in combinazione con un programma dietetico ipocalorico, a basso contenuto di grassi e modificato con carboidrati, ha prodotto una perdita di peso significativa e sostenibile nelle donne con sindrome W, con notevoli riduzioni dei livelli di insulina a digiuno. Questi risultati hanno supportato l'ipotesi che l'aumento dell'insulina potrebbe essere un antecedente, oltre che una conseguenza, dell'aumento di peso, rappresentando una spirale di peso progressiva e intrattabile mentre le donne passano dai quaranta ai sessant'anni. Un ulteriore follow-up da due a quattro anni in un'analisi intent-to-treat di donne consecutive che hanno perso ≥10% del loro peso corporeo dopo un anno di regime di trattamento suggerisce inoltre che questo intervento composito previene la ripresa del peso e l'insorgenza di glicemia conclamata menomazione. Il protocollo si è evoluto dalla valutazione e dal trattamento di diverse centinaia di pazienti osservati in The Endocrine Faculty Practice per un periodo di dieci anni e ha avuto un grande successo in un'ampia gamma etnica di soggetti normo-glicemici e iperinsulinemici. Questi includono donne di mezza età con aumento di peso e uomini in sovrappeso con obesità della parte superiore del corpo - popolazioni che non sono state trattate in modo comparabile in studi precedenti che si concentrano prevalentemente su soggetti con anomalie glicemiche riconoscibili. L'entità e la durata dell'effetto del trattamento suggeriscono che uno studio più rigoroso dovrebbe essere intrapreso con uno studio clinico randomizzato.

Gli agonisti PPAR inclusi i tiazolidinedioni (TZD) sono una nuova categoria di sensibilizzanti all'insulina con attributi positivi sempre più ampi e ben studiati, tra cui la ridistribuzione dei depositi di grasso, l'aumento della secrezione di adiponectina e la riduzione dei marcatori infiammatori e proinfiammatori.

La combinazione di metformina e rosiglitazone (Avandamet®) è approvata dalla FDA per il trattamento dell'iperglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. Precedenti ricerche cliniche e recenti dati di laboratorio suggeriscono che le due categorie di sensibilizzanti all'insulina hanno meccanismi d'azione indipendenti e additivi che potrebbero mirare e, in ultima analisi, modulare la patogenesi sottostante dell'insulino-resistenza.

Studi di confronto suggeriscono che i TZD possono avere una maggiore azione sensibilizzante all'insulina e fornire una maggiore riduzione dell'iperinsulinemia rispetto alla metformina. Tuttavia, a causa dell'aumentata espressione degli adipociti (e di possibili altri meccanismi), l'aumento di peso è un effetto collaterale comune e indesiderabile del trattamento con TZD. L'aggiunta di metformina al rosiglitazone, insieme a strategie dietetiche che riducono la produzione endogena di insulina, potrebbero rivelarsi un'opzione terapeutica ideale per attenuare l'insulino-resistenza e preservare la funzione delle cellule beta nei soggetti ad alto rischio. L'inizio precoce di questo duplice regime in soggetti normoglicemici con iperinsulinemia documentata potrebbe avere profonde implicazioni per le donne con sindrome W e per un ulteriore 25% della popolazione adulta degli Stati Uniti che si stima abbia altre manifestazioni della sindrome metabolica.

La domanda principale affrontata dallo studio è se i regimi di doppio trattamento che modulano l'azione dell'insulina possono ridurre l'iperinsulinemia e l'insulino-resistenza in soggetti normoglicemici e iperinsulinemici ad alto rischio, ma apparentemente sani identificati a causa di un aumento di peso progressivo, intrattabile, di mezza età