EMPOWIR:Forbedre den metaboliske profil af kvinder med insulinresistens (EMPOWIR)

Progressiv vægtøgning, der starter i det fjerde og femte årti, rapporteres almindeligvis af kvinder fra alle etniske og socioøkonomiske grupper. Vores tidligere data tyder på, at i store og forskelligartede underpopulationer af kvinder med et sundt udseende, kan denne vægtøgning midt i livet repræsentere den tidligste kliniske manifestation af insulinresistens - afgrænset af øgede insulinresponskurver i nærværelse af helt normale glukosetolerancetests. Vi kaldte lidelsen syndrom W for at fremhæve dens definerende triade af vægtøgning, taljeforøgelse og hypertension i hvid pels hos kvinder og dens rolle som en alfabetisk og kronologisk antecedent til det bedre kendte syndrom X. Som ved andre forstyrrelser af insulinvirkning hos yngre kvinder, herunder polycystisk ovariesyndrom (PCOS), tidlig adrenarche og tidlig pubertet, er syndrom W formodentlig en forvarsling af det metaboliske syndrom og type 2-diabetes i en tidlig og optimal periode for intervention .

Foreløbige data fra vores første pilotundersøgelse antydede, at metformin i kombination med et hypokalorisk, fedtfattigt, kulhydratmodificeret kostprogram gav et betydeligt og bæredygtigt vægttab hos kvinder med syndrom W, med bemærkelsesværdige reduktioner i fastende insulinniveauer. Disse resultater understøttede hypoteser om, at insulinstigning kan være en forudgående, såvel som en konsekvens, af vægtøgning, der tegner sig for en progressiv og uoverskuelig vægtspiral, efterhånden som kvinder går fra fyrrerne til tresserne. Yderligere to til fire års opfølgning i en intention-to-treat-analyse af konsekutive kvinder, der tabte ≥10 % af deres kropsvægt efter et år af behandlingsregimet, tyder yderligere på, at denne sammensatte intervention forhindrer vægtgenvinding og indtræden af ​​åbenlys glukose værdiforringelse. Protokollen udviklede sig fra evaluering og behandling af flere hundrede patienter set i The Endocrine Faculty Practice over en tiårig periode og har haft stor succes i en bred etnisk række af normo-glykæmiske, hyperinsulinemiske emner. Disse omfatter kvinder i midten af ​​livet med vægtøgning og overvægtige mænd med fedme i overkroppen - populationer, som ikke er blevet sammenlignet behandlet i tidligere undersøgelser, som overvejende fokuserer på personer med mærkbare glykæmiske abnormiteter. Størrelsen og varigheden af ​​behandlingseffekten tyder på, at der bør foretages mere streng undersøgelse med et randomiseret klinisk forsøg.

PPAR-agonister inklusive thiazolidindioner (TZD'er) er en nyere kategori af insulinsensibilisatorer med stadig bredere og velundersøgte positive egenskaber, herunder omfordeling af fedtdepoter, øget adiponectinsekretion og reduktion af inflammatoriske og proinflammatoriske markører.

Kombinationen af ​​metformin og rosiglitazon (Avandamet®) er FDA-godkendt til behandling af hyperglykæmi hos patienter med type 2-diabetes. Tidligere klinisk forskning og nyere laboratoriedata tyder på, at de to kategorier af insulinsensibilisatorer har uafhængige og additive virkningsmekanismer, der kan målrette og i sidste ende modulere den underliggende patogenese af insulinresistens.

Sammenligningsundersøgelser tyder på, at TZD'er kan have en større insulinsensibiliserende virkning og give større reduktion af hyperinsulinemi end metformin. Men på grund af øget adipocytekspression (og mulige andre mekanismer) er vægtøgning en almindelig og uønsket bivirkning ved TZD-behandling. Tilføjelsen af ​​metformin til rosiglitazon sammen med diætstrategier, der reducerer endogen insulinproduktion, kunne vise sig at være en ideel terapeutisk mulighed for at svække insulinresistens og bevare ß-cellefunktionen hos højrisikoindivider. Tidlig påbegyndelse af dette dobbelte regime hos normoglykæmiske personer med dokumenteret hyperinsulinemi kan have dybtgående implikationer for syndrom W-kvinder og for yderligere 25 % af den voksne amerikanske befolkning, der skønnes at have andre manifestationer af det metaboliske syndrom.

Det primære undersøgelsesspørgsmål, der behandles, er, om dobbeltbehandlingsregimer, der modulerer insulinvirkningen, kan reducere hyperinsulinemi og insulinresistens ved højrisiko, men normalglykæmiske, hyperinsulinemiske forsøgspersoner med et sundt udseende identificeret på grund af progressiv, uoverskuelig vægtøgning midtvejs.