EMPOWIR: Verbesserung des metabolischen Profils von Frauen mit Insulinresistenz (EMPOWIR)

Eine fortschreitende Gewichtszunahme, die in der vierten und fünften Dekade einsetzt, wird häufig von Frauen aller ethnischen und sozioökonomischen Gruppen berichtet. Unsere früheren Daten deuten darauf hin, dass diese Gewichtszunahme in der Mitte des Lebens in großen und vielfältigen Subpopulationen gesund aussehender Frauen die früheste klinische Manifestation einer Insulinresistenz darstellen kann – abgegrenzt durch erhöhte Insulinreaktionskurven bei vollständig normalen Glukosetoleranztests. Wir haben die Störung Syndrom W genannt, um ihre definierende Trias aus Gewichtszunahme, Taillenzunahme und Weißkittel-Hypertonie bei Frauen und ihre Rolle als alphabetischer und chronologischer Vorläufer des bekannteren Syndroms X hervorzuheben. Wie bei anderen Störungen der Insulinwirkung bei jüngeren Frauen, einschließlich polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), früher Adrenarche und vorzeitiger Pubertät, ist das Syndrom W vermutlich ein Vorbote des metabolischen Syndroms und Typ-2-Diabetes zu einem frühen und optimalen Zeitpunkt für eine Intervention .

Vorläufige Daten aus unserer ersten Pilotstudie deuteten darauf hin, dass Metformin in Kombination mit einem hypokalorischen, fettarmen, kohlenhydratmodifizierten Ernährungsprogramm zu einer signifikanten und nachhaltigen Gewichtsabnahme bei Frauen mit Syndrom W führte, mit einer bemerkenswerten Verringerung des Nüchterninsulinspiegels. Diese Ergebnisse unterstützten Hypothesen, dass eine Insulinerhöhung sowohl eine Vorgeschichte als auch eine Folge der Gewichtszunahme sein könnte, was zu einer fortschreitenden und hartnäckigen Gewichtsspirale führt, wenn Frauen von ihren Vierzigern zu ihren Sechzigern wechseln. Weitere zwei- bis vierjährige Nachbeobachtungen in einer Intention-to-Treat-Analyse von konsekutiven Frauen, die nach einem Jahr des Behandlungsschemas ≥ 10 % ihres Körpergewichts verloren haben, deuten ferner darauf hin, dass diese kombinierte Intervention eine Gewichtszunahme und das Auftreten von offensichtlichem Blutzucker verhindert Beeinträchtigung. Das Protokoll entwickelte sich aus der Bewertung und Behandlung von mehreren hundert Patienten, die in der Praxis der Endocrine Faculty über einen Zeitraum von zehn Jahren gesehen wurden, und war bei einem breiten ethnischen Spektrum von normoglykämischen, hyperinsulinämischen Patienten äußerst erfolgreich. Dazu gehören Frauen in der Lebensmitte mit Gewichtszunahme und übergewichtige Männer mit Fettleibigkeit im Oberkörper – Populationen, die in früheren Studien, die sich überwiegend auf Patienten mit erkennbaren glykämischen Anomalien konzentrierten, nicht vergleichbar behandelt wurden. Das Ausmaß und die Dauer des Behandlungseffekts legen nahe, dass eine strengere Studie mit einer randomisierten klinischen Studie durchgeführt werden sollte.

PPAR-Agonisten einschließlich Thiazolidindione (TZDs) sind eine neuere Kategorie von Insulinsensibilisatoren mit immer breiteren und gut untersuchten positiven Eigenschaften, einschließlich Umverteilung von Fettdepots, erhöhter Adiponectin-Sekretion und Reduktion von entzündlichen und proinflammatorischen Markern.

Die Kombination aus Metformin und Rosiglitazon (Avandamet®) ist von der FDA für die Behandlung von Hyperglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zugelassen. Frühere klinische Forschungen und neuere Labordaten deuten darauf hin, dass die beiden Kategorien von Insulinsensibilisatoren unabhängige und additive Wirkmechanismen haben, die auf die zugrunde liegende Pathogenese der Insulinresistenz abzielen und letztendlich diese modulieren könnten.

Vergleichsstudien legen nahe, dass TZDs eine stärkere insulinsensibilisierende Wirkung haben und eine stärkere Verringerung der Hyperinsulinämie bewirken als Metformin. Aufgrund der erhöhten Adipozytenexpression (und möglicher anderer Mechanismen) ist Gewichtszunahme jedoch eine häufige und unerwünschte Nebenwirkung der TZD-Behandlung. Die Zugabe von Metformin zu Rosiglitazon zusammen mit Ernährungsstrategien, die die endogene Insulinproduktion reduzieren, könnte sich als ideale therapeutische Option erweisen, um die Insulinresistenz abzuschwächen und die ß-Zellfunktion bei Personen mit hohem Risiko zu erhalten. Der frühzeitige Beginn dieser dualen Therapie bei normoglykämischen Probanden mit dokumentierter Hyperinsulinämie könnte tiefgreifende Auswirkungen auf Frauen mit Syndrom W und auf weitere 25 % der erwachsenen US-Bevölkerung haben, die schätzungsweise andere Manifestationen des Metabolischen Syndroms aufweisen.

Die primäre Studienfrage lautet, ob duale Behandlungsschemata, die die Insulinwirkung modulieren, Hyperinsulinämie und Insulinresistenz bei Hochrisiko-, aber gesund aussehenden normoglykämischen, hyperinsulinämischen Probanden reduzieren können, die aufgrund einer fortschreitenden, hartnäckigen Gewichtszunahme in der Lebensmitte identifiziert wurden