EMPOWIR:Förbättra den metaboliska profilen för kvinnor med insulinresistens (EMPOWIR)

Progressiv viktökning som börjar under det fjärde och femte decennierna rapporteras vanligen av kvinnor från alla etniska och socioekonomiska grupper. Våra tidigare data tyder på att i stora och olika subpopulationer av friska kvinnor kan denna viktökning i mitten av livet representera den tidigaste kliniska manifestationen av insulinresistens - avgränsad av ökade insulinsvarskurvor i närvaro av helt normala glukostoleranstester. Vi kallade störningen syndrom W för att belysa dess avgörande triad av viktökning, midjeökning och hypertoni i vitrock hos kvinnor och dess roll som en alfabetisk och kronologisk föregångare till det mer kända syndromet X. Liksom vid andra störningar av insulinverkan hos yngre kvinnor, inklusive polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), tidig binjure och tidig pubertet, är syndrom W förmodligen ett förebud om det metabola syndromet och typ 2-diabetes vid en tidig och optimal period för intervention .

Preliminära data från vår första pilotstudie antydde att metformin, i kombination med ett hypokaloriskt, låg fetthalt, kolhydratmodifierat kostprogram gav betydande och hållbar viktminskning hos kvinnor med syndrom W, med anmärkningsvärda minskningar av fastande insulinnivåer. Dessa fynd stödde hypoteser om att insulinhöjning kan vara ett föregångare, såväl som en konsekvens, av viktökning, vilket står för en progressiv och svårlöst viktspiral när kvinnor övergår från fyrtioårsåldern till sextiotalet. Ytterligare två till fyra års uppföljning i en intention-to-treat-analys av på varandra följande kvinnor som förlorat ≥10 % av sin kroppsvikt efter ett år av behandlingsregimen tyder vidare på att denna sammansatta intervention förhindrar viktåtergång och uppkomsten av öppen glukos nedsättning. Protokollet utvecklades från utvärdering och behandling av flera hundra patienter som setts i The Endocrine Faculty Practice under en tioårsperiod och har varit mycket framgångsrika i ett brett etniskt spektrum av normoglykemiska, hyperinsulinemiska patienter. Dessa inkluderar medelålders kvinnor med viktökning och överviktiga män med fetma i överkroppen - populationer som inte har behandlats jämförbart i tidigare studier som huvudsakligen fokuserar på ämnen med urskiljbara glykemiska abnormiteter. Behandlingseffektens storlek och varaktighet tyder på att mer rigorösa studier bör genomföras med en randomiserad klinisk prövning.

PPAR-agonister inklusive tiazolidindioner (TZD) är en nyare kategori av insulinsensibilisatorer med allt bredare och välstuderade positiva egenskaper, inklusive omfördelning av fettdepåer, ökad adiponektinutsöndring och minskning av inflammatoriska och proinflammatoriska markörer.

Kombinationen av metformin och rosiglitazon (Avandamet®) är FDA-godkänd för behandling av hyperglykemi hos patienter med typ 2-diabetes. Tidigare klinisk forskning och färska laboratoriedata tyder på att de två kategorierna av insulinsensibilisatorer har oberoende och additiva verkningsmekanismer som kan rikta in sig på och i slutändan modulera den underliggande patogenesen av insulinresistens.

Jämförelsestudier tyder på att TZD kan ha en större insulinsensibiliserande verkan och ge större minskning av hyperinsulinemi än metformin. Men på grund av ökat adipocytuttryck (och möjliga andra mekanismer) är viktökning en vanlig och oönskad biverkning av TZD-behandling. Tillägget av metformin till rosiglitazon, tillsammans med koststrategier som minskar endogen insulinproduktion, kan visa sig vara ett idealiskt terapeutiskt alternativ för att dämpa insulinresistens och bevara ß-cellsfunktionen hos högriskindivider. Tidig initiering av denna dubbla regim hos normoglykemiska patienter med dokumenterad hyperinsulinemi kan ha djupgående konsekvenser för syndrom W kvinnor och för ytterligare 25 % av den vuxna befolkningen i USA som uppskattas ha andra manifestationer av det metabola syndromet.

Den primära studiefrågan som behandlas är huruvida dubbla behandlingsregimer som modulerar insulinverkan kan minska hyperinsulinemi och insulinresistens vid högrisk, men friskt framträdande normoglykemiska, hyperinsulinemiska patienter identifieras på grund av progressiv, svårbehandlad viktökning i mitten av livet.