Essai de phase II de la silymarine pour les patients non cirrhotiques atteints de stéatohépatite non alcoolique (SyNCH)

Critère d'intégration:

• Avoir au moins 18 ans au moment du dépistage.
• Signature de consentement éclairé.
• AST (aspartate aminotransférase) ou ALT (alanine aminotransférase) supérieure à 40 UI/L dans l'année suivant le dépistage et au moins une fois pendant la période de dépistage.
• Le participant doit s'engager à respecter les consignes de consommation d'alcool.
• Avoir une biopsie du foie effectuée dans les 12 mois suivant la randomisation démontrant des caractéristiques compatibles avec la NASH sans cirrhose ; Score NAS d'au moins 4. La biopsie historique doit inclure une lame Trichrome et une lame H&E, sinon la biopsie doit être refaite.
• Aucun changement dans les médicaments contre le diabète ou les sensibilisants à l'insuline (le cas échéant) entre la biopsie et le dépistage ou pendant la période de dépistage.
• Perte/gain de poids ne dépassant pas 10 % entre la biopsie et le dépistage, ou dans les 30 jours suivant le dépistage si la biopsie est effectuée pendant la période de dépistage.
• Test de grossesse urinaire négatif (pour les femmes en âge de procréer) documenté dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes fiables de contraception efficace pendant l'étude (pendant le traitement à l'étude et pendant le suivi).

Critère d'exclusion:

• Utilisation de silymarine ou d'autres préparations de chardon-Marie pendant une période de 90 jours consécutifs ou plus entre la biopsie et le dépistage initial, ou dans les 30 jours précédant le dépistage si la biopsie est effectuée pendant la période de dépistage.
• Utilisation d'autres antioxydants tels que la vitamine E, la vitamine C, le glutathion, l'alpha-tocophérol ou des médicaments alternatifs complémentaires non prescrits (y compris des compléments alimentaires, des vitamines mégadoses, des préparations à base de plantes et des thés spéciaux) dans les 30 jours précédant le dépistage. Une multivitamine à doses standards sera autorisée.
• Utilisation de silymarine ou d'autres antioxydants ou de médicaments alternatifs complémentaires non prescrits (comme ci-dessus) pendant la période de dépistage ou patient qui refuse de s'abstenir de prendre ces médicaments jusqu'à la fin de l'étude.
• IMC > 45 kg/m2 entre le dépistage et la randomisation.
• Diabète de type 2 traité par des agents oraux autres que les sécrétagogues ou la metformine ; il s'agit notamment des thiazolidinediones, des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, de l'exénatide, du pramlintide entre le dépistage et la randomisation. Januvia (sitagliptine) est autorisé.
• Preuve d'un diabète mal contrôlé (défini comme HbA1c > 8 % chez les patients diabétiques) entre le dépistage et la randomisation.
• Allergie/sensibilité connue au chardon-Marie ou à ses préparations.
• Utilisation de médicaments associés à un tableau clinique ou histologique compatible avec une stéatose hépatique ou NASH pendant plus de 12 semaines consécutives au cours de l'année précédant le dépistage ; il s'agit notamment de l'amiodarone, du tamoxifène, du méthotrexate, des glucocorticoïdes, des stéroïdes anabolisants, des tétracyclines, des œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées pour le remplacement hormonal, du valproate/acide valproïque.
• Pour les patients utilisant des agents antihyperlipidémiques ou des agents antidiabétiques acceptés, tout changement d'agent ou de dose depuis le dépistage jusqu'à la randomisation.
• Utilisation de warfarine, de métronidazole ou d'acétaminophène (plus de 2 grammes par jour) du dépistage à la randomisation.
• Intolérance au lactose définie comme l'incapacité rapportée par le patient de tolérer les produits laitiers.
• Antécédents d'autres maladies hépatiques chroniques, y compris les maladies métaboliques, documentés par des tests appropriés.
• Biopsie hépatique antérieure ayant démontré la présence d'une cirrhose.
• Imagerie radiologique compatible avec une cirrhose ou une hypertension portale.
• Preuve clinique ou histologique de cirrhose ou, de l'avis de l'investigateur, incapacité à obtenir en toute sécurité une biopsie du foie pour des raisons techniques, telles que l'habitus corporel.
• Preuve d'une maladie hépatique décompensée définie comme l'un des éléments suivants : albumine sérique 1,5 mg/dl, ou PT/INR (temps de prothrombine/rapport international normalisé) > 1,3 fois la normale lors du dépistage, ou antécédents ou présence d'ascite ou d'encéphalopathie, ou saignement varices oesophagiennes.
• Numération plaquettaire < 130 000/mm3 au dépistage.
• Créatinine sérique de 2,0 mg/dL ou plus ou CrCl ≤ 60cc/min, ou sous dialyse, lors du dépistage. La clairance de la créatinine (CrCl) sera calculée selon Cockcroft-Gault.
• Consommation moyenne d'alcool de plus d'un verre ou équivalent (> 12 grammes) par jour ou plus de deux (2) verres par jour au cours des 30 jours précédant le dépistage. Les patients qui répondaient à l'un ou l'autre critère plus de 30 jours avant le dépistage doivent avoir consommé une moyenne mensuelle de 12 grammes ou moins d'alcool par jour pendant au moins six mois avant le dépistage.
• Preuve d'abus de drogues dans l'année précédant le dépistage ou avant la randomisation.
• Antécédents de maladie à médiation immunologique (par exemple, maladie intestinale inflammatoire, purpura thrombocytopénique idiopathique, lupus érythémateux, anémie hémolytique auto-immune, psoriasis sévère, polyarthrite rhumatoïde) qui pourrait affecter l'évaluation des biomarqueurs de l'inflammation.
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de moelle osseuse.
• Antécédents de maladie thyroïdienne mal contrôlée par les médicaments prescrits.
• Utilisation de stéroïdes oraux pendant plus de 14 jours dans les 30 jours suivant le dépistage ou avant la randomisation.
• Malignité hépatique primaire.
• Malignité hépatique secondaire (maladie métastatique) ou malignité extrahépatique.
• Femmes dont la grossesse est en cours ou qui allaitent, ou qui envisagent une grossesse.
• Antécédents de chirurgie bariatrique ou en cours d'évaluation pour chirurgie bariatrique.
• Participation à un essai de médicament de recherche, à l'exclusion de l'essai de phase I SyNCH, dans les 30 jours suivant le dépistage.
• Antécédents ou autre preuve de maladie grave ou de toute autre affection qui rendrait le patient, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude (telle qu'une maladie psychiatrique mal contrôlée, une maladie coronarienne ou des affections gastro-intestinales actives susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament ).
• Incapacité ou refus de donner un consentement éclairé ou de respecter le protocole de l'étude.