Fase II-forsøg med Silymarin til ikke-cirrhotiske patienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitis (SyNCH)

Inklusionskriterier:

• Alder mindst 18 år ved screening.
• Underskrift af informeret samtykke.
• AST (aspartataminotransferase) eller ALAT (alaninaminotransferase) større end 40 IE/L inden for et år efter screening og mindst én gang i løbet af screeningsperioden.
• Deltageren skal acceptere at overholde retningslinjerne for alkoholforbrug.
• Få udført en leverbiopsi inden for 12 måneder efter randomisering, der viser træk, der stemmer overens med NASH uden skrumpelever; NAS-score på mindst 4. Historisk biopsi skal omfatte et Trichrome og et H&E-glas, ellers skal biopsien laves om.
• Ingen ændring i diabetesmedicin eller insulinsensibilisatorer (hvis relevant) mellem biopsi og screening eller under screeningsperioden.
• Vægttab/øgning på højst 10 % mellem biopsi og screening, eller inden for 30 dage efter screening, hvis biopsien udføres i screeningsperioden.
• Negativ uringraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) dokumenteret inden for 24-timersperioden forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge to pålidelige former for effektiv prævention under undersøgelsen (mens de er i undersøgelseslægemidlet og under opfølgningen).

Ekskluderingskriterier:

• Anvendelse af silymarin eller andre marietidselpræparater i en periode på 90 på hinanden følgende dage eller længere mellem biopsi og indledende screening, eller inden for 30 dage før screening, hvis biopsien udføres i screeningsperioden.
• Brug af andre antioxidanter såsom vitamin E, vitamin C, glutathion, alfa-tocopherol eller ikke-ordineret supplerende alternative medicin (inklusive kosttilskud, megadosis vitaminer, urtepræparater og specielle teer) inden for 30 dage før screening. Et multivitamin i standarddoser vil være tilladt.
• Brug af silymarin eller andre antioxidanter eller ikke-ordineret komplementær alternativ medicin (som ovenfor) i screeningsperioden eller patient, der ikke er villig til at afstå fra at tage disse medikamenter gennem færdiggørelsen af ​​undersøgelsen.
• BMI > 45 kg/m2 mellem screening og randomisering.
• Type 2-diabetes behandlet med andre orale midler end sekretagogerne eller metformin; disse omfatter thiazolidindioner, alfa-glucosidasehæmmere, exenatid, pramlintid mellem screening og randomisering. Januvia (sitagliptin) er tilladt.
• Evidens for dårligt kontrolleret diabetes (defineret som HbA1c > 8 % hos patienter med diabetes) mellem screening og randomisering.
• Kendt allergi/følsomhed over for marietidsel eller præparater deraf.
• Brug af lægemidler forbundet med et klinisk eller histologisk billede i overensstemmelse med fedtleversygdom eller NASH i mere end 12 på hinanden følgende uger i det 1 år forud for screening; disse omfatter amiodaron, tamoxifen, methotrexat, glukokortikoider, anabolske steroider, tetracykliner, østrogener i doser, der er større end dem, der anvendes til hormonerstatning, valproat/valproinsyre.
• For patienter, der bruger antihyperlipidæmiske midler eller accepterede antidiabetiske midler, enhver ændring af middel eller dosis fra screening til randomisering.
• Brug af warfarin, metronidazol eller acetaminophen (større end 2 gram pr. dag) fra screening til randomisering.
• Laktoseintolerance defineret som patientens rapporterede manglende evne til at tolerere mælkeprodukter.
• Anamnese med anden kronisk leversygdom, herunder stofskiftesygdomme, dokumenteret ved passende test(er).
• Tidligere leverbiopsi, der viste tilstedeværelse af skrumpelever.
• Radiologisk billeddannelse i overensstemmelse med cirrose eller portal hypertension.
• Kliniske eller histologiske tegn på skrumpelever eller, efter undersøgerens opfattelse, manglende evne til sikkert at få en leverbiopsi på grund af tekniske årsager, såsom kropshabitus.
• Bevis på dekompenseret leversygdom defineret som en af ​​følgende: serumalbumin 1,5 mg/dl eller PT/INR (Prothrombin Time/International Normalized Ratio) > 1,3 gange normal ved screening, eller historie eller tilstedeværelse af ascites eller encefalopati eller blødning fra esophageal varicer.
• Blodpladetal < 130.000/mm3 ved screening.
• Serumkreatinin på 2,0 mg/dL eller mere eller CrCl ≤ 60cc/min, eller ved dialyse ved screening. Kreatininclearance (CrCl) vil blive beregnet i henhold til Cockcroft-Gault.
• Gennemsnitligt alkoholforbrug på mere end én drink eller tilsvarende (>12 gram) om dagen eller mere end to (2) drinks på en dag i løbet af de 30 dage før screeningen. Patienter, der opfyldte begge kriterier mere end 30 dage før screeningen, skal have indtaget et månedligt gennemsnit på 12 gram eller mindre pr. dag af alkohol i mindst seks måneder før screeningen.
• Evidens for stofmisbrug i året før screening eller før randomisering.
• Anamnese med immunologisk medieret sygdom (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, idiopatisk trombocytopenisk purpura, lupus erythematosus, autoimmun hæmolytisk anæmi, svær psoriasis, reumatoid arthritis), som kan påvirke vurderingen af ​​biomarkører for inflammation.
• Anamnese med solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
• Historie om skjoldbruskkirtelsygdom dårligt kontrolleret på ordineret medicin.
• Brug af orale steroider i mere end 14 dage inden for 30 dage efter screening eller før randomisering.
• Primær malignitet i leveren.
• Sekundær malignitet i leveren (metastatisk sygdom) eller ekstrahepatisk malignitet.
• Kvinder med igangværende graviditet eller amning, eller overvejer graviditet.
• Anamnese med fedmekirurgi eller under evaluering for fedmekirurgi.
• Deltagelse i et forskningslægemiddelforsøg, eksklusivt fase I-studiet med SyNCH, inden for 30 dage efter screening.
• Anamnese eller andre tegn på alvorlig sygdom eller andre tilstande, der efter investigatorens mening ville gøre patienten uegnet til undersøgelsen (såsom dårligt kontrolleret psykiatrisk sygdom, koronararteriesygdom eller aktive gastrointestinale tilstande, der kan interferere med lægemiddelabsorptionen ).
• Manglende evne eller vilje til at give informeret samtykke eller overholde undersøgelsesprotokollen.