Fáze II studie silymarinu pro pacienty bez cirhózy s nealkoholickou steatohepatitidou (SyNCH)

Kritéria pro zařazení:

• Věk minimálně 18 let při screeningu.
• Podpis informovaného souhlasu.
• AST (aspartátaminotransferáza) nebo ALT (alaninaminotransferáza) vyšší než 40 IU/l během jednoho roku od screeningu a alespoň jednou během období screeningu.
• Účastník musí souhlasit s dodržováním pokynů pro konzumaci alkoholu.
• Nechte si provést jaterní biopsii do 12 měsíců od randomizace prokazující rysy odpovídající NASH bez cirhózy; Skóre NAS alespoň 4. Historická biopsie musí zahrnovat jedno sklíčko Trichrome a jedno H&E, jinak musí být biopsie zopakována.
• Mezi biopsií a screeningem nebo během období screeningu nedochází ke změně diabetických léků nebo senzibilizátorů inzulinu (pokud jsou použitelné).
• Úbytek/přírůstek hmotnosti ne více než 10 % mezi biopsií a screeningem nebo do 30 dnů od screeningu, pokud se biopsie provádí během období screeningu.
• Negativní těhotenský test moči (u žen ve fertilním věku) dokumentovaný během 24 hodin před první dávkou studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí během studie (během léčby studovaným lékem a během sledování) používat dvě spolehlivé formy účinné antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Použití silymarinu nebo jiných přípravků z ostropestřce mariánského po dobu 90 po sobě jdoucích dnů nebo déle mezi biopsií a počátečním screeningem nebo do 30 dnů před screeningem, pokud se biopsie provádí během období screeningu.
• Užívání dalších antioxidantů, jako je vitamín E, vitamín C, glutathion, alfa-tokoferol, nebo nepředepsané doplňkové alternativní léky (včetně doplňků stravy, megadávkových vitamínů, bylinných přípravků a speciálních čajů) do 30 dnů před screeningem. Multivitamin ve standardních dávkách bude povolen.
• Použití silymarinu nebo jiných antioxidantů nebo nepředepsaných doplňkových alternativních léků (jak je uvedeno výše) během období screeningu nebo pacient neochotný zdržet se užívání těchto léků po dokončení studie.
• BMI > 45 kg/m2 mezi screeningem a randomizací.
• Diabetes typu 2 léčený perorálními látkami jinými než sekretagogy nebo metforminem; tyto zahrnují thiazolidindiony, inhibitory alfa-glukosidázy, exenatid, pramlintid mezi screeningem a randomizací. Přípravek Januvia (sitagliptin) je povolen.
• Důkazy o špatně kontrolovaném diabetu (definovaném jako HbA1c > 8 % u pacientů s diabetem) mezi screeningem a randomizací.
• Známá alergie/citlivost na ostropestřec nebo přípravky z něj.
• Užívání léků souvisejících s klinickým nebo histologickým obrazem odpovídajícím ztučnění jater nebo NASH po dobu více než 12 po sobě jdoucích týdnů během 1 roku před screeningem; mezi ně patří amiodaron, tamoxifen, methotrexát, glukokortikoidy, anabolické steroidy, tetracykliny, estrogeny v dávkách vyšších než jsou dávky používané pro hormonální substituci, valproát/kyselina valproová.
• U pacientů užívajících antihyperlipidemická činidla nebo akceptovaná antidiabetická činidla jakákoli změna činidla nebo dávky od screeningu přes randomizaci.
• Použití warfarinu, metronidazolu nebo acetaminofenu (více než 2 gramy denně) od screeningu přes randomizaci.
• Intolerance laktózy definovaná jako pacientem hlášená neschopnost tolerovat mléčné výrobky.
• Anamnéza jiných chronických onemocnění jater, včetně metabolických onemocnění, doložená příslušným testem (testy).
• Předchozí jaterní biopsie, která prokázala přítomnost cirhózy.
• Radiologické zobrazení v souladu s cirhózou nebo portální hypertenzí.
• Klinický nebo histologický důkaz cirhózy nebo, podle názoru zkoušejícího, nemožnost bezpečně získat jaterní biopsii z technických důvodů, jako je tělesný habitus.
• Důkazy o dekompenzovaném onemocnění jater definovaném jako kterýkoli z následujících: sérový albumin 1,5 mg/dl nebo PT/INR (protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr) > 1,3krát normální při screeningu nebo anamnéza nebo přítomnost ascitu nebo encefalopatie nebo krvácení z jícnové varixy.
• Počet krevních destiček < 130 000/mm3 při screeningu.
• Sérový kreatinin 2,0 mg/dl nebo vyšší nebo CrCl ≤ 60 cc/min, nebo na dialýze při screeningu. Clearance kreatininu (CrCl) bude vypočítána podle Cockcroft-Gaulta.
• Průměrná spotřeba alkoholu více než jednoho nápoje nebo ekvivalentu (>12 gramů) denně nebo více než dvou (2) nápojů v kterýkoli den během 30 dnů před screeningem. Pacienti, kteří splnili některé z kritérií více než 30 dní před screeningem, museli konzumovat měsíčně v průměru 12 gramů nebo méně alkoholu denně po dobu nejméně šesti měsíců před screeningem.
• Důkaz o zneužívání drog v roce před screeningem nebo před randomizací.
• Imunologicky zprostředkované onemocnění v anamnéze (např. zánětlivé onemocnění střev, idiopatická trombocytopenická purpura, lupus erythematodes, autoimunitní hemolytická anémie, těžká psoriáza, revmatoidní artritida), které by mohlo ovlivnit hodnocení biomarkerů zánětu.
• Transplantace solidních orgánů nebo kostní dřeně v anamnéze.
• Anamnéza onemocnění štítné žlázy špatně kontrolovaná předepsanými léky.
• Užívání perorálních steroidů po dobu delší než 14 dnů během 30 dnů od screeningu nebo před randomizací.
• Primární jaterní malignita.
• Sekundární jaterní malignita (metastatické onemocnění) nebo extrahepatální malignita.
• Ženy s probíhajícím těhotenstvím nebo kojením nebo uvažující o těhotenství.
• Anamnéza bariatrické chirurgie nebo podstoupení hodnocení pro bariatrickou chirurgii.
• Účast ve výzkumné studii léčiv, s výjimkou studie fáze I SyNCH, do 30 dnů od screeningu.
• Anamnéza nebo jiný důkaz vážného onemocnění nebo jakýchkoli jiných stavů, které by podle názoru zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro studii (jako je špatně kontrolované psychiatrické onemocnění, onemocnění koronárních tepen nebo aktivní gastrointestinální stavy, které by mohly narušovat absorpci léku ).
• Neschopnost nebo neochota dát informovaný souhlas nebo dodržovat protokol studie.