II faza badania sylimaryny u pacjentów bez marskości wątroby z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (SyNCH)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek co najmniej 18 lat w momencie badania przesiewowego.
• Podpis świadomej zgody.
• AST (aminotransferaza asparaginianowa) lub ALT (aminotransferaza alaninowa) większa niż 40 IU/l w ciągu jednego roku od badania przesiewowego i co najmniej raz w okresie przesiewowym.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wytycznych dotyczących spożywania alkoholu.
• Wykonać biopsję wątroby w ciągu 12 miesięcy od randomizacji wykazującą cechy zgodne z NASH bez marskości wątroby; Wynik NAS co najmniej 4. Historyczna biopsja musi zawierać jeden preparat Trichrome i jeden H&E, w przeciwnym razie biopsję należy wykonać ponownie.
• Brak zmian w lekach przeciwcukrzycowych lub uczulaczach na insulinę (jeśli dotyczy) między biopsją a badaniem przesiewowym lub w okresie badania przesiewowego.
• Utrata/przyrost masy ciała nie większy niż 10% między biopsją a badaniem przesiewowym lub w ciągu 30 dni od badania przesiewowego, jeśli biopsja została przeprowadzona w okresie przesiewowym.
• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu (dla kobiet w wieku rozrodczym) udokumentowany w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie niezawodne formy skutecznej antykoncepcji podczas badania (podczas przyjmowania badanego leku i podczas obserwacji).

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie sylimaryny lub innych preparatów z ostropestu plamistego przez okres 90 kolejnych dni lub dłużej między biopsją a wstępnym badaniem przesiewowym lub w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, jeśli biopsja jest wykonywana w okresie przesiewowym.
• Stosowanie innych przeciwutleniaczy, takich jak witamina E, witamina C, glutation, alfa-tokoferol lub nie przepisanych leków uzupełniających (w tym suplementów diety, witamin w dużych dawkach, preparatów ziołowych i specjalnych herbat) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym. Dozwolona będzie multiwitamina w standardowych dawkach.
• Stosowanie sylimaryny lub innych przeciwutleniaczy lub nieprzepisanych na receptę uzupełniających leków alternatywnych (jak wyżej) w okresie przesiewowym lub pacjent nie chce powstrzymać się od przyjmowania tych leków do zakończenia badania.
• BMI > 45 kg/m2 między badaniem przesiewowym a randomizacją.
• Cukrzyca typu 2 leczona środkami doustnymi innymi niż leki pobudzające wydzielanie lub metformina; obejmują one tiazolidynodiony, inhibitory alfa-glukozydazy, eksenatyd, pramlintyd między badaniem przesiewowym a randomizacją. Januvia (sitagliptyna) jest dozwolona.
• Dowody na źle kontrolowaną cukrzycę (zdefiniowaną jako HbA1c > 8% u pacjentów z cukrzycą) między badaniem przesiewowym a randomizacją.
• Znana alergia/wrażliwość na ostropest plamisty lub jego preparaty.
• Stosowanie leków związanych z obrazem klinicznym lub histologicznym zgodnym ze stłuszczeniem wątroby lub NASH przez ponad 12 kolejnych tygodni w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym; należą do nich amiodaron, tamoksyfen, metotreksat, glikokortykosteroidy, steroidy anaboliczne, tetracykliny, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w hormonalnej terapii zastępczej, walproinian/kwas walproinowy.
• W przypadku pacjentów stosujących leki przeciwhiperlipidemiczne lub akceptowane leki przeciwcukrzycowe każda zmiana środka lub dawki od badania przesiewowego do randomizacji.
• Stosowanie warfaryny, metronidazolu lub acetaminofenu (więcej niż 2 gramy dziennie) od badania przesiewowego do randomizacji.
• Nietolerancja laktozy zdefiniowana jako zgłaszana przez pacjenta nietolerancja produktów mlecznych.
• Historia innych przewlekłych chorób wątroby, w tym chorób metabolicznych, udokumentowana odpowiednimi testami.
• Wcześniejsza biopsja wątroby, która wykazała obecność marskości wątroby.
• Obrazowanie radiologiczne zgodne z marskością wątroby lub nadciśnieniem wrotnym.
• Kliniczne lub histologiczne dowody marskości wątroby lub, w opinii badacza, niemożność bezpiecznego wykonania biopsji wątroby z przyczyn technicznych, takich jak budowa ciała.
• Dowody niewyrównanej choroby wątroby zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych: stężenie albuminy w surowicy 1,5 mg/dl lub PT/INR (czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany) > 1,3 razy normalne w badaniu przesiewowym lub wodobrzusze lub encefalopatia w wywiadzie lub obecność lub krwawienie z dróg rodnych żylaki przełyku.
• Liczba płytek krwi < 130 000/mm3 podczas badania przesiewowego.
• Stężenie kreatyniny w surowicy 2,0 mg/dl lub większe lub CrCl ≤ 60 cm3/min lub podczas dializy podczas badania przesiewowego. Klirens kreatyniny (CrCl) zostanie obliczony zgodnie z metodą Cockcrofta-Gaulta.
• Średnie spożycie alkoholu w ilości większej niż jeden drink lub jego odpowiednik (>12 gramów) dziennie lub więcej niż dwa (2) drinki w dowolnym dniu w ciągu 30 dni poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjenci, którzy spełnili którekolwiek z kryteriów na więcej niż 30 dni przed badaniem przesiewowym, musieli spożywać miesięcznie średnio 12 gramów lub mniej alkoholu dziennie przez co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Dowody na nadużywanie narkotyków w roku poprzedzającym badanie przesiewowe lub przed randomizacją.
• Historia chorób o podłożu immunologicznym (np. choroba zapalna jelit, idiopatyczna plamica małopłytkowa, toczeń rumieniowaty, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, ciężka łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów), które mogą mieć wpływ na ocenę biomarkerów stanu zapalnego.
• Historia przeszczepu narządu miąższowego lub szpiku kostnego.
• Historia chorób tarczycy słabo kontrolowanych za pomocą przepisanych leków.
• Stosowanie doustnych sterydów przez ponad 14 dni w ciągu 30 dni od badania przesiewowego lub przed randomizacją.
• Pierwotny nowotwór wątroby.
• Wtórny nowotwór wątroby (choroba z przerzutami) lub nowotwór pozawątrobowy.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub rozważające ciążę.
• Historia operacji bariatrycznej lub ocena pod kątem operacji bariatrycznej.
• Udział w badaniu klinicznym leku, z wyłączeniem badania fazy I SyNCH, w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.
• Historia lub inne dowody ciężkiej choroby lub innych stanów, które w opinii badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do badania (takich jak źle kontrolowana choroba psychiczna, choroba wieńcowa lub czynne schorzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie leku ).
• Niezdolność lub niechęć do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania protokołu badania.