Fase II-onderzoek met silymarine voor niet-cirrotische patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (SyNCH)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd minimaal 18 jaar bij screening.
• Geïnformeerde toestemmingshandtekening.
• AST (aspartaataminotransferase) of ALT (alanineaminotransferase) hoger dan 40 IE/L binnen één jaar na screening en minstens één keer tijdens de screeningsperiode.
• De deelnemer moet ermee instemmen zich te houden aan de richtlijnen voor alcoholgebruik.
• Laat een leverbiopsie uitvoeren binnen 12 maanden na randomisatie die kenmerken aantoont die consistent zijn met NASH zonder cirrose; NAS-score van ten minste 4. Historische biopsie moet één Trichrome- en één H&E-objectglaasje bevatten, anders moet de biopsie opnieuw worden uitgevoerd.
• Geen verandering in diabetesmedicatie of insulinesensibilisatoren (indien van toepassing) tussen biopsie en screening of tijdens de screeningperiode.
• Gewichtsverlies/-toename van niet meer dan 10% tussen biopsie en screening, of binnen 30 dagen na screening als de biopsie tijdens de screeningsperiode wordt uitgevoerd.
• Negatieve urine-zwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) gedocumenteerd binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek twee betrouwbare vormen van effectieve anticonceptie gebruiken (tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de follow-up).

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik van silymarine of andere mariadistelpreparaten gedurende een periode van 90 opeenvolgende dagen of langer tussen biopsie en eerste screening, of binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening als de biopsie tijdens de screeningsperiode wordt uitgevoerd.
• Gebruik van andere antioxidanten zoals vitamine E, vitamine C, glutathion, alfa-tocoferol of niet-voorgeschreven aanvullende alternatieve medicijnen (waaronder voedingssupplementen, megadosis vitamines, kruidenpreparaten en speciale theeën) binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening. Een multivitamine in standaarddoses is toegestaan.
• Gebruik van silymarine of andere antioxidanten of niet-voorgeschreven complementaire alternatieve medicijnen (zoals hierboven) tijdens de screeningperiode of patiënt die niet bereid is af te zien van het gebruik van deze medicijnen na voltooiing van het onderzoek.
• BMI > 45 kg/m2 tussen screening en randomisatie.
• Type 2-diabetes behandeld met andere orale middelen dan de secretagogen of metformine; deze omvatten thiazolidinedionen, alfa-glucosidaseremmers, exenatide, pramlintide tussen screening en randomisatie. Januvia (sitagliptine) is toegestaan.
• Bewijs van slecht gecontroleerde diabetes (gedefinieerd als HbA1c> 8% bij patiënten met diabetes) tussen screening en randomisatie.
• Bekende allergie/gevoeligheid voor mariadistel of zijn preparaten.
• Gebruik van geneesmiddelen geassocieerd met een klinisch of histologisch beeld dat consistent is met leververvetting of NASH gedurende meer dan 12 opeenvolgende weken in het 1 jaar voorafgaand aan de screening; deze omvatten amiodaron, tamoxifen, methotrexaat, glucocorticoïden, anabole steroïden, tetracyclines, oestrogenen in doses die hoger zijn dan die gebruikt voor hormoonvervanging, valproaat/valproïnezuur.
• Voor patiënten die antihyperlipidemische middelen of geaccepteerde antidiabetica gebruiken, elke verandering van middel of dosis van screening via randomisatie.
• Gebruik van warfarine, metronidazol of paracetamol (meer dan 2 gram per dag) van screening tot randomisatie.
• Lactose-intolerantie gedefinieerd als door de patiënt gemeld onvermogen om melkproducten te verdragen.
• Geschiedenis van andere chronische leverziekte, inclusief metabole ziekten, gedocumenteerd door geschikte test(en).
• Eerdere leverbiopsie die de aanwezigheid van cirrose aantoonde.
• Radiologische beeldvorming consistent met cirrose of portale hypertensie.
• Klinisch of histologisch bewijs van cirrose of, naar de mening van de onderzoeker, het onvermogen om veilig een leverbiopsie te verkrijgen vanwege technische redenen, zoals lichaamshabitus.
• Bewijs van gedecompenseerde leverziekte gedefinieerd als een van de volgende: serumalbumine 1,5 mg/dl, of PT/INR (protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio) > 1,3 keer normaal bij screening, of voorgeschiedenis of aanwezigheid van ascites of encefalopathie, of bloeding uit slokdarmvarices.
• Trombocytengetal < 130.000/mm3 bij screening.
• Serumcreatinine van 2,0 mg/dL of hoger of CrCl ≤ 60cc/min, of bij dialyse, bij screening. De creatinineklaring (CrCl) wordt berekend volgens Cockcroft-Gault.
• Gemiddelde alcoholconsumptie van meer dan één drankje of equivalent (>12 gram) per dag of meer dan twee (2) drankjes op één dag gedurende de 30 dagen voorafgaand aan de screening. Patiënten die meer dan 30 dagen voorafgaand aan de screening aan een van beide criteria voldeden, moeten gedurende ten minste zes maanden voorafgaand aan de screening maandelijks gemiddeld 12 gram of minder alcohol per dag hebben gedronken.
• Bewijs van drugsmisbruik in het jaar voorafgaand aan screening of voorafgaand aan randomisatie.
• Voorgeschiedenis van immunologisch gemedieerde ziekte (bijv. inflammatoire darmziekte, idiopathische trombocytopenische purpura, lupus erythematosus, auto-immune hemolytische anemie, ernstige psoriasis, reumatoïde artritis) die de beoordeling van biomarkers van ontsteking zou kunnen beïnvloeden.
• Geschiedenis van solide orgaan- of beenmergtransplantatie.
• Geschiedenis van schildklierziekte slecht onder controle met voorgeschreven medicijnen.
• Gebruik van orale steroïden gedurende meer dan 14 dagen binnen 30 dagen na screening of voorafgaand aan randomisatie.
• Primaire leverkanker.
• Secundaire hepatische maligniteit (gemetastaseerde ziekte) of extrahepatische maligniteit.
• Vrouwen met een doorgaande zwangerschap of borstvoeding, of die een zwangerschap overwegen.
• Geschiedenis van bariatrische chirurgie, of evaluatie ondergaan voor bariatrische chirurgie.
• Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen, exclusief de SyNCH Fase I-studie, binnen 30 dagen na screening.
• Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte of andere aandoeningen waardoor de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, ongeschikt zou zijn voor het onderzoek (zoals slecht gecontroleerde psychiatrische ziekte, coronaire hartziekte of actieve gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren) ).
• Onvermogen of onwil om geïnformeerde toestemming te geven of zich te houden aan het onderzoeksprotocol.