Fase II-studie av Silymarin for ikke-cirrhotiske pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt (SyNCH)

Inklusjonskriterier:

• Alder minst 18 år ved screening.
• Informert samtykke signatur.
• ASAT (aspartataminotransferase) eller ALAT (alaninaminotransferase) større enn 40 IE/L innen ett år etter screening og minst én gang i løpet av screeningsperioden.
• Deltakeren må godta å følge retningslinjene for alkoholforbruk.
• Få utført en leverbiopsi innen 12 måneder etter randomisering som viser funksjoner som samsvarer med NASH uten cirrhose; NAS-score på minst 4. Historisk biopsi må inneholde ett Trichrome og ett H&E-glass, ellers må biopsien gjøres om.
• Ingen endring i diabetiske medisiner eller insulinsensibilisatorer (hvis aktuelt) mellom biopsi og screening eller i løpet av screeningsperioden.
• Vekttap/økning på ikke mer enn 10 % mellom biopsi og screening, eller innen 30 dager etter screening dersom biopsien utføres i screeningsperioden.
• Negativ uringraviditetstest (for kvinner i fertil alder) dokumentert innen 24-timersperioden før den første dosen med studiemedisin. Kvinner i fertil alder må bruke to pålitelige former for effektiv prevensjon under studien (mens de bruker studiemedisin og under oppfølging).

Ekskluderingskriterier:

• Bruk av silymarin eller andre melketistelpreparater i en periode på 90 påfølgende dager eller lenger mellom biopsi og innledende screening, eller innen 30 dager før screening hvis biopsien utføres i screeningsperioden.
• Bruk av andre antioksidanter som vitamin E, vitamin C, glutation, alfa-tokoferol eller ikke-forskrevne komplementære alternative medisiner (inkludert kosttilskudd, megadose vitaminer, urtepreparater og spesialte) innen 30 dager før screening. Et multivitamin i standarddoser vil være tillatt.
• Bruk av silymarin eller andre antioksidanter eller ikke-forskrevne komplementære alternative medisiner (som ovenfor) i løpet av screeningsperioden eller pasient som ikke er villig til å avstå fra å ta disse medisinene gjennom fullføring av studien.
• BMI > 45 kg/m2 mellom screening og randomisering.
• Type 2 diabetes behandlet med andre orale midler enn sekretagoger eller metformin; disse inkluderer tiazolidindioner, alfa-glukosidasehemmere, exenatid, pramlintid mellom screening og randomisering. Januvia (sitagliptin) er tillatt.
• Bevis for dårlig kontrollert diabetes (definert som HbA1c > 8 % hos pasienter med diabetes) mellom screening og randomisering.
• Kjent allergi/følsomhet overfor melketistel eller dets preparater.
• Bruk av legemidler assosiert med et klinisk eller histologisk bilde forenlig med fettleversykdom eller NASH i mer enn 12 påfølgende uker i løpet av 1 år før screening; disse inkluderer amiodaron, tamoxifen, metotreksat, glukokortikoider, anabole steroider, tetracykliner, østrogener i doser høyere enn de som brukes til hormonerstatning, valproat/valproinsyre.
• For pasienter som bruker antihyperlipidemiske midler eller aksepterte antidiabetiske midler, enhver endring av middel eller dose fra screening til randomisering.
• Bruk av warfarin, metronidazol eller acetaminophen (større enn 2 gram per dag) fra screening til randomisering.
• Laktoseintoleranse definert som pasientens rapporterte manglende evne til å tolerere melkeprodukter.
• Anamnese med annen kronisk leversykdom, inkludert metabolske sykdommer, dokumentert ved passende test(er).
• Tidligere leverbiopsi som viste tilstedeværelse av skrumplever.
• Radiologisk avbildning i samsvar med skrumplever eller portalhypertensjon.
• Klinisk eller histologisk bevis på skrumplever eller, etter etterforskerens oppfatning, manglende evne til trygt å få en leverbiopsi på grunn av tekniske årsaker, for eksempel kroppshabitus.
• Bevis for dekompensert leversykdom definert som en av følgende: serumalbumin 1,5 mg/dl, eller PT/INR (Protrombintid/International Normalized Ratio) > 1,3 ganger normal ved screening, eller historie eller tilstedeværelse av ascites eller encefalopati, eller blødning fra øsofagusvaricer.
• Blodplateantall < 130 000/mm3 ved screening.
• Serumkreatinin på 2,0 mg/dL eller mer eller CrCl ≤ 60cc/min, eller ved dialyse ved screening. Kreatininclearance (CrCl) vil bli beregnet i henhold til Cockcroft-Gault.
• Gjennomsnittlig alkoholforbruk på mer enn én drink eller tilsvarende (>12 gram) per dag eller mer enn to (2) drinker på en dag i løpet av de 30 dagene før screening. Pasienter som oppfylte et av kriteriene mer enn 30 dager før screening, må ha inntatt et månedlig gjennomsnitt på 12 gram eller mindre per dag med alkohol i minst seks måneder før screening.
• Bevis på narkotikamisbruk i året før screening eller før randomisering.
• Anamnese med immunologisk mediert sykdom (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, idiopatisk trombocytopenisk purpura, lupus erythematosus, autoimmun hemolytisk anemi, alvorlig psoriasis, revmatoid artritt) som kan påvirke vurderingen av biomarkører for betennelse.
• Historie med solid organ- eller benmargstransplantasjon.
• Historie om skjoldbruskkjertelsykdom dårlig kontrollert på foreskrevne medisiner.
• Bruk av orale steroider i mer enn 14 dager innen 30 dager etter screening eller før randomisering.
• Primær malignitet i leveren.
• Sekundær malignitet i leveren (metastatisk sykdom) eller ekstrahepatisk malignitet.
• Kvinner med pågående graviditet eller amming, eller som vurderer graviditet.
• Historie med fedmekirurgi, eller under evaluering for fedmekirurgi.
• Deltakelse i en forskningslegemiddelutprøving, eksklusiv Fase I-studien med SyNCH, innen 30 dager etter screening.
• Anamnese eller andre bevis på alvorlig sykdom eller andre tilstander som vil gjøre pasienten, etter etterforskerens oppfatning, uegnet for studien (som dårlig kontrollert psykiatrisk sykdom, koronararteriesykdom eller aktive gastrointestinale tilstander som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen ).
• Manglende evne eller vilje til å gi informert samtykke eller overholde studieprotokollen.