Ensayo de fase II de silimarina para pacientes no cirróticos con esteatohepatitis no alcohólica (SyNCH)

Criterios de inclusión:

• Tener al menos 18 años en el momento de la selección.
• Firma de consentimiento informado.
• AST (aspartato aminotransferasa) o ALT (alanina aminotransferasa) superior a 40 UI/L dentro de un año de la selección y al menos una vez durante el período de selección.
• El participante debe aceptar cumplir con las pautas de consumo de alcohol.
• Tener una biopsia de hígado realizada dentro de los 12 meses posteriores a la aleatorización que demuestre características compatibles con NASH sin cirrosis; Puntuación NAS de al menos 4. La biopsia histórica debe incluir un portaobjetos Trichrome y H&E; de lo contrario, se debe volver a realizar la biopsia.
• Ningún cambio en los medicamentos para la diabetes o los sensibilizadores de insulina (si corresponde) entre la biopsia y la evaluación o durante el período de evaluación.
• Pérdida/ganancia de peso de no más del 10 % entre la biopsia y el examen, o dentro de los 30 días posteriores al examen si la biopsia se realiza durante el período de examen.
• Prueba de embarazo en orina negativa (para mujeres en edad fértil) documentada dentro del período de 24 horas anterior a la primera dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben usar dos formas confiables de anticoncepción efectiva durante el estudio (mientras toman el fármaco del estudio y durante el seguimiento).

Criterio de exclusión:

• Uso de silimarina u otras preparaciones de cardo mariano durante un período de 90 días consecutivos o más entre la biopsia y la evaluación inicial, o dentro de los 30 días anteriores a la evaluación si la biopsia se realiza durante el período de evaluación.
• Uso de otros antioxidantes como vitamina E, vitamina C, glutatión, alfa-tocoferol o medicamentos alternativos complementarios sin receta (incluidos suplementos dietéticos, megadosis de vitaminas, preparaciones de hierbas y tés especiales) dentro de los 30 días anteriores a la selección. Se permitirá un multivitamínico en dosis estándar.
• Uso de silimarina u otros antioxidantes o medicamentos alternativos complementarios no recetados (como se indicó anteriormente) durante el período de selección o el paciente no desea abstenerse de tomar estos medicamentos hasta la finalización del estudio.
• IMC > 45 kg/m2 entre la selección y la aleatorización.
• diabetes tipo 2 tratada con agentes orales que no sean secretagogos o metformina; estos incluyen tiazolidinedionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, exenatida, pramlintida entre la selección y la aleatorización. Se permite Januvia (sitagliptina).
• Evidencia de diabetes mal controlada (definida como HbA1c > 8 % en pacientes con diabetes) entre la selección y la aleatorización.
• Alergia/sensibilidad conocida al cardo mariano o sus preparados.
• Uso de medicamentos asociados con un cuadro clínico o histológico compatible con enfermedad del hígado graso o EHNA durante más de 12 semanas consecutivas en el año anterior a la selección; estos incluyen amiodarona, tamoxifeno, metotrexato, glucocorticoides, esteroides anabólicos, tetraciclinas, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal, valproato/ácido valproico.
• Para pacientes que usan agentes antihiperlipidémicos o agentes antidiabéticos aceptados, cualquier cambio de agente o dosis desde la selección hasta la aleatorización.
• Uso de warfarina, metronidazol o paracetamol (más de 2 gramos por día) desde la selección hasta la aleatorización.
• La intolerancia a la lactosa se define como la incapacidad informada por el paciente para tolerar los productos lácteos.
• Antecedentes de otras enfermedades hepáticas crónicas, incluidas las enfermedades metabólicas, documentadas mediante las pruebas adecuadas.
• Biopsia hepática previa que demostró presencia de cirrosis.
• Imágenes radiológicas compatibles con cirrosis o hipertensión portal.
• Evidencia clínica o histológica de cirrosis o, en opinión del investigador, la imposibilidad de obtener una biopsia hepática de manera segura debido a razones técnicas, como la constitución corporal.
• Evidencia de enfermedad hepática descompensada definida como cualquiera de los siguientes: albúmina sérica 1,5 mg/dl, o PT/INR (tiempo de protrombina/relación normalizada internacional) > 1,3 veces lo normal en la selección, o antecedentes o presencia de ascitis o encefalopatía, o sangrado por varices esofágicas.
• Recuento de plaquetas < 130.000/mm3 en la selección.
• Creatinina sérica de 2,0 mg/dL o más o CrCl ≤ 60 cc/min, o en diálisis, en la selección. El aclaramiento de creatinina (CrCl) se calculará según Cockcroft-Gault.
• Consumo promedio de alcohol de más de una bebida o equivalente (>12 gramos) por día o más de dos (2) bebidas en cualquier día durante los 30 días anteriores a la selección. Los pacientes que cumplieron con cualquiera de los criterios más de 30 días antes de la selección deben haber consumido un promedio mensual de 12 gramos o menos por día de alcohol durante al menos seis meses antes de la selección.
• Evidencia de abuso de drogas en el año anterior a la selección o antes de la aleatorización.
• Historial de enfermedad inmunológicamente mediada (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso, anemia hemolítica autoinmune, psoriasis severa, artritis reumatoide) que podría afectar la evaluación de biomarcadores de inflamación.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o médula ósea.
• Antecedentes de enfermedad tiroidea mal controlada con medicamentos prescritos.
• Uso de esteroides orales durante más de 14 días dentro de los 30 días posteriores a la selección o antes de la aleatorización.
• Neoplasia hepática primaria.
• Neoplasia maligna hepática secundaria (enfermedad metastásica) o neoplasia maligna extrahepática.
• Mujeres con embarazo en curso o en período de lactancia, o contemplando el embarazo.
• Antecedentes de cirugía bariátrica, o en evaluación para cirugía bariátrica.
• Participación en un ensayo de fármacos de investigación, exclusivo del ensayo de fase I SynCH, dentro de los 30 días posteriores a la selección.
• Antecedentes u otra evidencia de enfermedad grave o cualquier otra afección que haría que el paciente, en opinión del investigador, no fuera apto para el estudio (como enfermedad psiquiátrica mal controlada, enfermedad de las arterias coronarias o afecciones gastrointestinales activas que podrían interferir con la absorción del fármaco). ).
• Incapacidad o falta de voluntad para dar su consentimiento informado o cumplir con el protocolo del estudio.