Studio di fase II sulla silimarina per pazienti non cirrotici con steatoepatite non alcolica (SyNCH)

Criterio di inclusione:

• Età almeno 18 anni allo screening.
• Firma del consenso informato.
• AST (aspartato aminotransferasi) o ALT (alanina aminotransferasi) superiore a 40 UI/L entro un anno dallo screening e almeno una volta durante il periodo di screening.
• Il partecipante deve accettare di aderire alle linee guida sul consumo di alcol.
• Avere una biopsia epatica eseguita entro 12 mesi dalla randomizzazione che dimostri caratteristiche coerenti con NASH senza cirrosi; Punteggio NAS di almeno 4. La biopsia storica deve includere un vetrino Trichrome e un vetrino H&E, altrimenti la biopsia deve essere rifatta.
• Nessun cambiamento nei farmaci per diabetici o nei sensibilizzanti all'insulina (se applicabile) tra la biopsia e lo screening o durante il periodo di screening.
• Perdita/aumento di peso non superiore al 10% tra la biopsia e lo screening, o entro 30 giorni dallo screening se la biopsia viene eseguita durante il periodo di screening.
• Test di gravidanza sulle urine negativo (per donne in età fertile) documentato entro il periodo di 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile devono utilizzare due forme affidabili di contraccezione efficace durante lo studio (durante il trattamento con il farmaco in studio e durante il follow-up).

Criteri di esclusione:

• Uso di silimarina o altre preparazioni di cardo mariano per un periodo di 90 giorni consecutivi o più tra la biopsia e lo screening iniziale, o entro 30 giorni prima dello screening se la biopsia viene eseguita durante il periodo di screening.
• Uso di altri antiossidanti come vitamina E, vitamina C, glutatione, alfa-tocoferolo o farmaci alternativi complementari non prescritti (inclusi integratori alimentari, vitamine megadose, preparazioni a base di erbe e tè speciali) entro 30 giorni prima dello screening. Sarà consentito un multivitaminico a dosi standard.
• Uso di silimarina o altri antiossidanti o farmaci alternativi complementari non prescritti (come sopra) durante il periodo di screening o paziente che non vuole astenersi dall'assumere questi farmaci fino al completamento dello studio.
• BMI > 45 kg/m2 tra screening e randomizzazione.
• Diabete di tipo 2 trattato con agenti orali diversi dai secretagoghi o dalla metformina; questi includono, tiazolidinedioni, inibitori dell'alfa-glucosidasi, exenatide, pramlintide tra lo screening e la randomizzazione. Januvia (sitagliptin) è consentito.
• Evidenza di diabete scarsamente controllato (definito come HbA1c > 8% nei pazienti con diabete) tra lo screening e la randomizzazione.
• Allergia/sensibilità nota al cardo mariano o ai suoi preparati.
• Uso di farmaci associati a un quadro clinico o istologico compatibile con steatosi epatica o NASH per più di 12 settimane consecutive nell'anno precedente lo screening; questi includono amiodarone, tamoxifene, metotrexato, glucocorticoidi, steroidi anabolizzanti, tetracicline, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la sostituzione ormonale, valproato/acido valproico.
• Per i pazienti che utilizzano agenti antiiperlipidemici o agenti antidiabetici accettati, qualsiasi modifica dell'agente o della dose dallo screening attraverso la randomizzazione.
• Uso di warfarin, metronidazolo o paracetamolo (superiore a 2 grammi al giorno) dallo screening alla randomizzazione.
• Intolleranza al lattosio definita come incapacità riferita dal paziente di tollerare i prodotti lattiero-caseari.
• Storia di altre malattie epatiche croniche, comprese le malattie metaboliche, documentate da test appropriati.
• Precedente biopsia epatica che ha dimostrato la presenza di cirrosi.
• Imaging radiologico compatibile con cirrosi o ipertensione portale.
• Evidenza clinica o istologica di cirrosi o, secondo l'opinione dello sperimentatore, l'impossibilità di ottenere in sicurezza una biopsia epatica per motivi tecnici, come l'habitus corporeo.
• Evidenza di malattia epatica scompensata definita come uno dei seguenti: albumina sierica 1,5 mg/dl o PT/INR (tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato) > 1,3 volte il normale allo screening, o anamnesi o presenza di ascite o encefalopatia o sanguinamento da varici esofagee.
• Conta piastrinica < 130.000/mm3 allo screening.
• Creatinina sierica di 2,0 mg/dL o superiore o CrCl ≤ 60 cc/min, o in dialisi, allo screening. La clearance della creatinina (CrCl) sarà calcolata secondo Cockcroft-Gault.
• Consumo medio di alcol di più di un drink o equivalente (>12 grammi) al giorno o più di due (2) drink in un giorno qualsiasi nei 30 giorni precedenti lo screening. I pazienti che hanno soddisfatto uno dei criteri più di 30 giorni prima dello screening devono aver consumato una media mensile di 12 grammi o meno al giorno di alcol per almeno sei mesi prima dello screening.
• Evidenza di abuso di droghe nell'anno precedente allo screening o prima della randomizzazione.
• Storia di malattia immunologicamente mediata (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, anemia emolitica autoimmune, psoriasi grave, artrite reumatoide) che potrebbe influenzare la valutazione dei biomarcatori di infiammazione.
• Storia di trapianto di organi solidi o di midollo osseo.
• Storia di malattia della tiroide scarsamente controllata con i farmaci prescritti.
• Uso di steroidi orali per più di 14 giorni entro 30 giorni dallo screening o prima della randomizzazione.
• Malignità epatica primitiva.
• Malignità epatica secondaria (malattia metastatica) o neoplasia extraepatica.
• Donne con gravidanza in corso o allattamento al seno o che stanno contemplando una gravidanza.
• Storia di chirurgia bariatrica o in fase di valutazione per chirurgia bariatrica.
• Partecipazione a una sperimentazione di farmaci di ricerca, esclusiva della sperimentazione di fase I SyNCH, entro 30 giorni dallo screening.
• Anamnesi o altra evidenza di malattia grave o qualsiasi altra condizione che renderebbe il paziente, secondo l'opinione dello sperimentatore, inadatto allo studio (come malattia psichiatrica scarsamente controllata, malattia coronarica o condizioni gastrointestinali attive che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco ).
• Incapacità o riluttanza a fornire il consenso informato o rispettare il protocollo di studio.