Ensaio de fase II de silimarina para pacientes não cirróticos com esteato-hepatite não alcoólica (SyNCH)

Critério de inclusão:

• Idade de pelo menos 18 anos na triagem.
• Assinatura de consentimento informado.
• AST (aspartato aminotransferase) ou ALT (alanina aminotransferase) maior que 40 UI/L dentro de um ano após a triagem e pelo menos uma vez durante o período de triagem.
• O participante deve concordar em aderir às diretrizes de consumo de álcool.
• Ter uma biópsia hepática realizada dentro de 12 meses após a randomização demonstrando características consistentes com NASH sem cirrose; Pontuação NAS de pelo menos 4. A biópsia histórica deve incluir um Trichrome e uma lâmina H&E, caso contrário, a biópsia deve ser refeita.
• Nenhuma alteração nos medicamentos para diabéticos ou sensibilizadores de insulina (se aplicável) entre a biópsia e a triagem ou durante o período de triagem.
• Perda/ganho de peso não superior a 10% entre a biópsia e a triagem, ou dentro de 30 dias após a triagem, se a biópsia for realizada durante o período de triagem.
• Teste de gravidez de urina negativo (para mulheres com potencial para engravidar) documentado no período de 24 horas antes da primeira dose da medicação do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem usar duas formas confiáveis ​​de contracepção eficaz durante o estudo (durante o uso do medicamento do estudo e durante o acompanhamento).

Critério de exclusão:

• Uso de silimarina ou outras preparações de cardo mariano por um período de 90 dias consecutivos ou mais entre a biópsia e a triagem inicial, ou dentro de 30 dias antes da triagem se a biópsia for realizada durante o período de triagem.
• Uso de outros antioxidantes, como vitamina E, vitamina C, glutationa, alfa-tocoferol ou medicamentos alternativos complementares não prescritos (incluindo suplementos dietéticos, megadoses de vitaminas, preparações à base de ervas e chás especiais) dentro de 30 dias antes da triagem. Um multivitamínico em doses padrão será permitido.
• Uso de silimarina ou outros antioxidantes ou medicamentos alternativos complementares não prescritos (como acima) durante o período de triagem ou o paciente não deseja abster-se de tomar esses medicamentos até a conclusão do estudo.
• IMC > 45 kg/m2 entre triagem e randomização.
• Diabetes tipo 2 tratado com agentes orais além dos secretagogos ou metformina; estes incluem, tiazolidinedionas, inibidores de alfa-glicosidase, exenatida, pramlintide entre triagem e randomização. Januvia (sitagliptina) é permitido.
• Evidência de diabetes mal controlado (definido como HbA1c > 8% em pacientes com diabetes) entre triagem e randomização.
• Alergia/sensibilidade conhecida ao cardo mariano ou suas preparações.
• Uso de medicamentos associados a quadro clínico ou histológico consistente com doença hepática gordurosa ou NASH por mais de 12 semanas consecutivas no 1 ano anterior à triagem; estes incluem amiodarona, tamoxifeno, metotrexato, glicocorticóides, esteróides anabolizantes, tetraciclinas, estrogênios em doses maiores que as usadas para reposição hormonal, valproato/ácido valpróico.
• Para pacientes em uso de agentes anti-hiperlipidêmicos ou agentes antidiabéticos aceitos, qualquer alteração de agente ou dose desde a triagem até a randomização.
• Uso de varfarina, metronidazol ou paracetamol (mais de 2 gramas por dia) desde a triagem até a randomização.
• Intolerância à lactose definida como incapacidade relatada pelo paciente de tolerar produtos lácteos.
• História de outra doença hepática crônica, incluindo doenças metabólicas, documentada por teste(s) apropriado(s).
• Biópsia hepática prévia que demonstrou presença de cirrose.
• Imagens radiológicas consistentes com cirrose ou hipertensão portal.
• Evidência clínica ou histológica de cirrose ou, na opinião do investigador, incapacidade de obter uma biópsia hepática com segurança devido a razões técnicas, como habitus corporal.
• Evidência de doença hepática descompensada definida como qualquer um dos seguintes: albumina sérica 1,5 mg/dl, ou PT/INR (Tempo de protrombina/relação normalizada internacional) > 1,3 vezes o normal na triagem, ou história ou presença de ascite ou encefalopatia, ou sangramento de varizes esofágicas.
• Contagem de plaquetas < 130.000/mm3 na triagem.
• Creatinina sérica de 2,0 mg/dL ou superior ou CrCl ≤ 60cc/min, ou em diálise, na triagem. O clearance de creatinina (CrCl) será calculado de acordo com Cockcroft-Gault.
• Consumo médio de álcool de mais de um drinque ou equivalente (>12 gramas) por dia ou mais de dois (2) drinques em qualquer dia durante os 30 dias anteriores à triagem. Os pacientes que atenderam a qualquer um dos critérios por mais de 30 dias antes da triagem devem ter consumido uma média mensal de 12 gramas ou menos por dia de álcool por pelo menos seis meses antes da triagem.
• Evidência de abuso de drogas no ano anterior à triagem ou antes da randomização.
• História de doença mediada imunologicamente (por exemplo, doença inflamatória intestinal, púrpura trombocitopênica idiopática, lúpus eritematoso, anemia hemolítica autoimune, psoríase grave, artrite reumatóide) que pode afetar a avaliação de biomarcadores de inflamação.
• Histórico de transplante de órgão sólido ou medula óssea.
• História de doença da tireoide mal controlada com medicamentos prescritos.
• Uso de esteróides orais por mais de 14 dias dentro de 30 dias após a triagem ou antes da randomização.
• Malignidade hepática primária.
• Malignidade hepática secundária (doença metastática) ou malignidade extra-hepática.
• Mulheres com gravidez em andamento ou amamentação, ou pensando em engravidar.
• Histórico de cirurgia bariátrica ou em avaliação para cirurgia bariátrica.
• Participação em um teste de medicamento de pesquisa, exclusivo do teste SyNCH Fase I, dentro de 30 dias após a triagem.
• História ou outra evidência de doença grave ou quaisquer outras condições que tornariam o paciente, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (como doença psiquiátrica mal controlada, doença arterial coronariana ou condições gastrointestinais ativas que possam interferir na absorção do medicamento ).
• Incapacidade ou falta de vontade de dar consentimento informado ou cumprir o protocolo do estudo.