Phase-II-Studie mit Silymarin für nichtzirrhotische Patienten mit alkoholfreier Steatohepatitis (SyNCH)

Einschlusskriterien:

• Alter mindestens 18 Jahre bei Screening.
• Unterschrift der Einverständniserklärung.
• AST (Aspartataminotransferase) oder ALT (Alaninaminotransferase) größer als 40 IE/l innerhalb eines Jahres nach dem Screening und mindestens einmal während des Screeningzeitraums.
• Der Teilnehmer muss sich zur Einhaltung der Alkoholkonsumrichtlinien verpflichten.
• Lassen Sie innerhalb von 12 Monaten nach der Randomisierung eine Leberbiopsie durchführen, die Merkmale zeigt, die mit NASH ohne Zirrhose übereinstimmen; NAS-Score von mindestens 4. Historische Biopsie muss einen Trichrom- und einen H&E-Objektträger enthalten, andernfalls muss die Biopsie wiederholt werden.
• Keine Änderung der Diabetesmedikamente oder Insulinsensibilisatoren (falls zutreffend) zwischen Biopsie und Screening oder während des Screeningzeitraums.
• Gewichtsverlust/Gewichtszunahme von nicht mehr als 10 % zwischen Biopsie und Screening oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening, wenn die Biopsie während des Screeningzeitraums durchgeführt wird.
• Negativer Schwangerschaftstest im Urin (für Frauen im gebärfähigen Alter), der innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation dokumentiert wurde. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie zwei zuverlässige Formen der wirksamen Empfängnisverhütung anwenden (während der Einnahme des Studienmedikaments und während der Nachbeobachtung).

Ausschlusskriterien:

• Verwendung von Silymarin oder anderen Mariendistelpräparaten für einen Zeitraum von 90 aufeinanderfolgenden Tagen oder länger zwischen Biopsie und Erstscreening oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening, wenn die Biopsie während des Screeningzeitraums durchgeführt wird.
• Verwendung anderer Antioxidantien wie Vitamin E, Vitamin C, Glutathion, Alpha-Tocopherol oder nicht verschriebener ergänzender alternativer Medikamente (einschließlich Nahrungsergänzungsmittel, Megadosis-Vitamine, Kräuterpräparate und spezielle Tees) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Ein Multivitamin in Standarddosen ist erlaubt.
• Verwendung von Silymarin oder anderen Antioxidantien oder nicht verschriebenen ergänzenden alternativen Medikamenten (wie oben) während des Screeningzeitraums oder Patient, der nicht bereit ist, diese Medikamente bis zum Abschluss der Studie einzunehmen.
• BMI > 45 kg/m2 zwischen Screening und Randomisierung.
• Typ-2-Diabetes, der mit anderen oralen Wirkstoffen als Sekretagoga oder Metformin behandelt wird; dazu gehören Thiazolidindione, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Exenatide, Pramlintide zwischen Screening und Randomisierung. Januvia (Sitagliptin) ist erlaubt.
• Nachweis eines schlecht eingestellten Diabetes (definiert als HbA1c > 8 % bei Patienten mit Diabetes) zwischen Screening und Randomisierung.
• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit gegen Mariendistel oder deren Zubereitungen.
• Verwendung von Arzneimitteln im Zusammenhang mit einem klinischen oder histologischen Bild, das einer Fettlebererkrankung oder NASH entspricht, für mehr als 12 aufeinanderfolgende Wochen im 1 Jahr vor dem Screening; dazu gehören Amiodaron, Tamoxifen, Methotrexat, Glukokortikoide, anabole Steroide, Tetracycline, Östrogene in Dosen, die höher sind als die für den Hormonersatz verwendeten, Valproat/Valproinsäure.
• Bei Patienten, die Antihyperlipidämie-Mittel oder zugelassene Antidiabetika verwenden, jede Änderung des Mittels oder der Dosis vom Screening bis zur Randomisierung.
• Verwendung von Warfarin, Metronidazol oder Paracetamol (mehr als 2 Gramm pro Tag) vom Screening bis zur Randomisierung.
• Laktoseintoleranz, definiert als von Patienten berichtete Unfähigkeit, Milchprodukte zu vertragen.
• Vorgeschichte anderer chronischer Lebererkrankungen, einschließlich Stoffwechselerkrankungen, dokumentiert durch geeignete Tests.
• Frühere Leberbiopsie, die das Vorhandensein einer Zirrhose zeigte.
• Radiologische Bildgebung im Einklang mit Zirrhose oder portaler Hypertension.
• Klinischer oder histologischer Nachweis einer Zirrhose oder, nach Ansicht des Prüfarztes, die Unfähigkeit, eine Leberbiopsie aus technischen Gründen, wie z. B. Körperhabitus, sicher zu erhalten.
• Anzeichen einer dekompensierten Lebererkrankung, definiert als einer der folgenden Werte: Serumalbumin 1,5 mg/dl oder PT/INR (Prothrombinzeit/International Normalized Ratio) > 1,3-facher Normalwert beim Screening oder Vorgeschichte oder Vorhandensein von Aszites oder Enzephalopathie oder Blutungen aus Ösophagusvarizen.
• Thrombozytenzahl < 130.000/mm3 beim Screening.
• Serumkreatinin von 2,0 mg/dL oder mehr oder CrCl ≤ 60 cc/min oder Dialyse beim Screening. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) wird nach Cockcroft-Gault berechnet.
• Durchschnittlicher Alkoholkonsum von mehr als einem Getränk oder Äquivalent (> 12 Gramm) pro Tag oder mehr als zwei (2) Getränke an einem beliebigen Tag in den 30 Tagen vor dem Screening. Patienten, die eines der Kriterien mehr als 30 Tage vor dem Screening erfüllt haben, müssen mindestens sechs Monate vor dem Screening im Monatsdurchschnitt höchstens 12 Gramm Alkohol pro Tag konsumiert haben.
• Hinweise auf Drogenmissbrauch im Jahr vor dem Screening oder vor der Randomisierung.
• Vorgeschichte einer immunologisch vermittelten Erkrankung (z. B. entzündliche Darmerkrankung, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Lupus erythematodes, autoimmune hämolytische Anämie, schwere Psoriasis, rheumatoide Arthritis), die die Bewertung von Biomarkern für Entzündungen beeinflussen könnte.
• Vorgeschichte einer soliden Organ- oder Knochenmarktransplantation.
• Geschichte der Schilddrüsenerkrankung, die mit verschriebenen Medikamenten schlecht kontrolliert wird.
• Verwendung von oralen Steroiden für mehr als 14 Tage innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening oder vor der Randomisierung.
• Primäre bösartige Lebererkrankung.
• Sekundäre maligne Lebererkrankung (metastasierte Erkrankung) oder extrahepatische maligne Erkrankung.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft in Betracht ziehen.
• Adipositaschirurgie in der Vorgeschichte oder in Prüfung für bariatrische Chirurgie.
• Teilnahme an einer Arzneimittelforschungsstudie, ausschließlich der SyNCH-Phase-I-Studie, innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
• Anamnese oder andere Hinweise auf eine schwere Krankheit oder andere Zustände, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würden (z ).
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben oder sich an das Studienprotokoll zu halten.