Fas II-studie av Silymarin för icke-cirrosepatienter med icke-alkoholisk Steatohepatit (SyNCH)

Inklusionskriterier:

• Ålder minst 18 år vid screening.
• Signatur för informerat samtycke.
• ASAT (aspartataminotransferas) eller ALAT (alaninaminotransferas) högre än 40 IE/L inom ett år efter screening och minst en gång under screeningsperioden.
• Deltagaren måste acceptera att följa riktlinjerna för alkoholkonsumtion.
• Låt utföra en leverbiopsi inom 12 månader efter randomisering som visar egenskaper som överensstämmer med NASH utan cirros; NAS-poäng på minst 4. Historisk biopsi måste innehålla ett Trichrome och ett H&E-objektglas, annars måste biopsien göras om.
• Ingen förändring av diabetesläkemedel eller insulinsensibilisatorer (om tillämpligt) mellan biopsi och screening eller under screeningsperioden.
• Viktminskning/uppgång på högst 10 % mellan biopsi och screening, eller inom 30 dagar efter screening om biopsi görs under screeningperioden.
• Negativt uringraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) dokumenterat inom 24-timmarsperioden före den första dosen av studiemedicin. Kvinnor i fertil ålder måste använda två tillförlitliga former av effektiva preventivmedel under studien (medan på studieläkemedlet och under uppföljningen).

Exklusions kriterier:

• Användning av silymarin eller andra mjölktistelpreparat under en period av 90 dagar i följd eller längre mellan biopsi och initial screening, eller inom 30 dagar före screening om biopsi utförs under screeningsperioden.
• Användning av andra antioxidanter såsom vitamin E, vitamin C, glutation, alfa-tokoferol eller icke-föreskrivna kompletterande alternativa mediciner (inklusive kosttillskott, megadosvitaminer, örtpreparat och specialteer) inom 30 dagar före screening. En multivitamin i standarddoser kommer att tillåtas.
• Användning av silymarin eller andra antioxidanter eller icke-föreskrivna kompletterande alternativa mediciner (enligt ovan) under screeningsperioden eller patient som inte vill avstå från att ta dessa mediciner genom att avsluta studien.
• BMI > 45 kg/m2 mellan screening och randomisering.
• Typ 2-diabetes behandlad med andra orala medel än sekretagoger eller metformin; dessa inkluderar tiazolidindioner, alfa-glukosidashämmare, exenatid, pramlintid mellan screening och randomisering. Januvia (sitagliptin) är tillåtet.
• Bevis på dåligt kontrollerad diabetes (definierad som HbA1c > 8 % hos patienter med diabetes) mellan screening och randomisering.
• Känd allergi/känslighet mot mjölktistel eller dess preparat.
• Användning av läkemedel associerade med en klinisk eller histologisk bild som överensstämmer med fettleversjukdom eller NASH i mer än 12 på varandra följande veckor under 1 år före screening; dessa inkluderar amiodaron, tamoxifen, metotrexat, glukokortikoider, anabola steroider, tetracykliner, östrogener i doser högre än de som används för hormonersättning, valproat/valproinsyra.
• För patienter som använder antihyperlipidemiska medel eller accepterade antidiabetiska medel, varje förändring av medel eller dos från screening till randomisering.
• Användning av warfarin, metronidazol eller paracetamol (mer än 2 gram per dag) från screening till randomisering.
• Laktosintolerans definieras som patientens rapporterade oförmåga att tolerera mjölkprodukter.
• Historik om andra kroniska leversjukdomar, inklusive metabola sjukdomar, dokumenterad genom lämplig(a) test(er).
• Tidigare leverbiopsi som visade förekomst av cirros.
• Röntgenundersökning förenlig med cirros eller portal hypertoni.
• Kliniska eller histologiska bevis på cirros eller, enligt utredarens uppfattning, oförmåga att säkert få en leverbiopsi på grund av tekniska skäl, såsom kroppshabitus.
• Bevis på dekompenserad leversjukdom definierad som något av följande: serumalbumin 1,5 mg/dl, eller PT/INR (Protrombintid/International Normalized Ratio) > 1,3 gånger normalt vid screening, eller historia eller närvaro av ascites eller encefalopati, eller blödning från esofagusvaricer.
• Trombocytantal < 130 000/mm3 vid screening.
• Serumkreatinin på 2,0 mg/dL eller mer eller CrCl ≤ 60cc/min, eller vid dialys vid screening. Kreatininclearance (CrCl) kommer att beräknas enligt Cockcroft-Gault.
• Genomsnittlig alkoholkonsumtion av mer än en drink eller motsvarande (>12 gram) per dag eller mer än två (2) drinkar på en dag under de 30 dagarna före screening. Patienter som uppfyllde något av kriterierna mer än 30 dagar före screening måste ha konsumerat ett månatligt genomsnitt på 12 gram eller mindre per dag av alkohol i minst sex månader före screening.
• Bevis på drogmissbruk under året före screening eller före randomisering.
• Historik med immunologiskt medierad sjukdom (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, idiopatisk trombocytopen purpura, lupus erythematosus, autoimmun hemolytisk anemi, svår psoriasis, reumatoid artrit) som kan påverka bedömningen av biomarkörer för inflammation.
• Historik av solid organ- eller benmärgstransplantation.
• Historik av sköldkörtelsjukdom dåligt kontrollerad på ordinerade mediciner.
• Användning av orala steroider i mer än 14 dagar inom 30 dagar efter screening eller före randomisering.
• Primär levermalignitet.
• Sekundär levermalignitet (metastaserande sjukdom) eller extrahepatisk malignitet.
• Kvinnor med pågående graviditet eller amning, eller som överväger graviditet.
• Historik av bariatrisk kirurgi, eller genomgår utvärdering för bariatrisk kirurgi.
• Deltagande i en forskningsläkemedelsprövning, exklusive Fas I-studien med SyNCH, inom 30 dagar efter screening.
• Historik eller andra bevis på allvarlig sjukdom eller andra tillstånd som skulle göra patienten, enligt utredarens åsikt, olämplig för studien (såsom dåligt kontrollerad psykiatrisk sjukdom, kranskärlssjukdom eller aktiva gastrointestinala tillstånd som kan störa läkemedelsabsorptionen ).
• Oförmåga eller ovilja att ge informerat samtycke eller följa studieprotokollet.