Sorafenib pour traiter les enfants et les jeunes adultes atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes plexiformes inopérables

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Âge : supérieur ou égal à 3 ans et inférieur ou égal à 18 ans au moment de l'inscription aux études. La limite d'âge supérieure est en place parce que la petite enfance et la puberté sont considérées comme le plus grand risque de progression de la maladie, et où le sorafénib peut avoir le plus d'avantages. De plus, un objectif important de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique du sorafenib dans la population pédiatrique puisqu'il a été bien étudié chez l'adulte.

2. Diagnostic : Patients atteints de NF1 et de NP inopérables susceptibles d'entraîner une morbidité importante, telles que (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou susceptibles de compromettre les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions du plexus brachial ou lombaire pouvant entraîner une compression et une perte nerveuses de fonction, des lésions pouvant entraîner une déformation majeure (p. La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et radiographiques cohérents, mais doit être envisagée si une dégénérescence maligne d'une NP est cliniquement suspectée.

   Un NP est défini comme un neurofibrome qui s'est développé le long d'un nerf et peut impliquer plusieurs fascicules et branches. Un PN spinal implique deux niveaux ou plus avec une connexion entre les niveaux ou s'étendant latéralement le long du nerf. En plus de la NP, tous les sujets de l'étude doivent avoir soit un test génétique positif pour la NF1, soit avoir au moins un autre critère de diagnostic de la NF1 répertorié ci-dessous (conférence de consensus NIH :

   • Six taches café au lait ou plus (supérieures ou égales à 0,5 cm chez les sujets prépubères ou supérieures ou égales à 1,5 cm chez les sujets postpubères)
   • Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
   • Gliome optique
   • Deux ou plusieurs nodules de Lisch
   • Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
   • Un parent au premier degré atteint de NF1
3. Maladie mesurable : les patients doivent avoir au moins une NP mesurable, définie comme une lésion d'au moins 3 cm mesurée dans une dimension. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour la résection d'un NP sont éligibles à condition que le NP ait été incomplètement réséqué et soit mesurable selon les critères ci-dessus.

4. Traitement antérieur : les patients atteints de NF1 ne seront éligibles que si une résection complète de la tumeur n'est pas possible, ou si un patient avec une option chirurgicale refuse la chirurgie.

   • Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de NP, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leur NP.
   • Peut avoir reçu moins ou égal à 1 traitement myélosuppresseur pour la NP ou d'autres manifestations tumorales associées à la NF1 telles que le gliome optique.
   • Les patients qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou une thérapie biologique, tels que le tipifarnib, la pirfénidone, le Peg-Intron ou d'autres inhibiteurs du VEGFR sont éligibles pour l'inscription.
   • Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 7 derniers jours.
   • Les patients qui ont reçu un traitement médical antérieur pour leur NP doivent avoir récupéré des effets toxiques de tous les traitements antérieurs avant d'entrer dans cette étude.
5. Statut de performance : les patients de plus de 10 ans doivent avoir un niveau de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 50 %, et les enfants de moins de ou égal à 10 ans doivent avoir une performance de Lansky supérieure ou égale à 50 % (annexe JE).
6. Fonction hématologique : les patients doivent avoir un nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/microl, une hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dl et des plaquettes supérieures ou égales à 100 000/microl.
7. Coagulation : les patients doivent avoir une fonction hémostatique adéquate définie comme un TP et un PTT inférieurs ou égaux à 1,5 fois la LSN. Les patients recevant une anticoagulation prophylactique pour la thrombose sont éligibles s'ils répondent aux critères d'une fonction hémostatique adéquate (PT et PTT inférieurs ou égaux à 1,5 fois la LSN) et si un épisode thrombotique s'est produit 3 mois avant l'inscription. L'utilisation d'anticoagulants ou de thrombolytiques pour les soins et l'entretien des cathéters veineux centraux est acceptable.
8. Fonction hépatique : les patients doivent avoir une bilirubine dans la limite supérieure de la normale pour l'âge et une ALT dans la limite supérieure de la normale pour l'âge.
9. Lipase et amylase sériques dans les limites supérieures de la normale.

10. Fonction rénale : les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique supérieur ou égal à 60 ml/min/1,73 m(2) ou une créatinine sérique normale en fonction de l'âge décrit dans le tableau ci-dessous.

    Âge (années) inférieur ou égal à 5 ​​Créatinine sérique maximale (mg/dL) 0,8

    Âge (ans) 5 inférieur ou égal à 10 Créatinine sérique maximale (mg/dL) 1,0

    Âge (ans) 10 inférieur ou égal à 15 Créatinine sérique maximale (mg/dL) 1,2

    Âge (années) supérieur à 15 Créatinine sérique maximale (mg/dL) 1,5

11. Tension artérielle : Les patients doivent avoir une tension artérielle systolique et diastolique inférieure au 95e centile pour l'âge et le sexe (annexe II) mesurée comme décrit à la section 2.2.
12. Consentement éclairé : les études de diagnostic ou de laboratoire réalisées exclusivement pour déterminer l'admissibilité à cet essai ne doivent être effectuées qu'après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de tous les patients ou de leurs tuteurs légaux (si le patient a moins de 18 ans). Le cas échéant, les patients pédiatriques seront inclus dans toutes les discussions. Cela peut être accompli par l'un des mécanismes suivants : a) le protocole de dépistage NCI, POB, b) un protocole de dépistage institutionnel approuvé par l'IRB ou c) le protocole spécifique à l'étude. La documentation du consentement éclairé pour le dépistage sera conservée dans le dossier de recherche du patient. Les études ou les procédures qui ont été réalisées pour des indications cliniques (pas exclusivement pour déterminer l'éligibilité) peuvent être utilisées pour les valeurs de référence même si les études ont été réalisées avant l'obtention du consentement éclairé.
13. Procuration durable (DPA): Tous les patients de plus de 18 ans se verront offrir la possibilité d'attribuer une DPA afin qu'une autre personne puisse prendre des décisions concernant leurs soins médicaux s'ils deviennent incapables ou atteints de troubles cognitifs.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Les femelles gestantes ou allaitantes sont exclues en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes, comme le montrent les études animales. Des tests de grossesse doivent être obtenus avant l'inscription à cette étude chez les filles âgées de 9 ans ou plus. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable.
2. Le sorafénib est principalement métabolisé via le CYP3A4, et les patients qui prennent des antiépileptiques inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital), de la rifampicine, du pamplemousse ou du millepertuis ne seront pas éligibles pour l'essai. Les patients doivent avoir arrêté ces médicaments au moins 7 jours avant l'inscription à l'essai.
3. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 3 derniers mois sont exclus. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale mineure (c'est-à-dire la pose d'un cathéter central) au cours des 2 dernières semaines sont exclus.
4. Un agent d'investigation au cours des 30 derniers jours.
5. Radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie dirigée contre la tumeur, immunothérapie ou thérapie biologique en cours.
6. Maladie systémique sans rapport cliniquement significative, non contrôlée, telle que des infections graves ou un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important.
7. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
8. Incapacité à avaler des comprimés, car les comprimés ne peuvent pas être écrasés ou cassés.
9. Incapacité à passer une IRM et/ou contre-indication aux examens IRM suivant le protocole IRM (Annexe III). Prothèse ou appareils orthopédiques ou dentaires qui interféreraient avec l'analyse volumétrique de la PN cible sur l'IRM.
10. Traitement antérieur par sorafenib.
11. Preuve d'un gliome optique, d'un gliome malin, d'une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou d'un autre cancer nécessitant un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie.
12. Patients ayant des antécédents de thrombose artérielle ou veineuse au cours des 3 mois précédents.
13. Patients ayant présenté une hémorragie importante (hémoptysie, méléna ou hématémèse) au cours des 2 dernières semaines ou ayant des antécédents de diathèse hémorragique.
14. Patients ayant des antécédents d'anomalie vasculaire cérébrale liée à la NF1.
15. Patients nécessitant une anticoagulation systémique à pleine dose avec des thrombolytiques systémiques, de l'héparine, de la coumadine ou de l'héparine de bas poids moléculaire ou d'autres anticoagulants pour le traitement de la thrombose active au cours des 3 mois précédents.
16. Patients prenant des médicaments antihypertenseurs et patients présentant une hypertension initiale (supérieure ou égale à 95 % pour l'âge et le sexe, voir annexe II) (traités ou non traités).