Sorafenib voor de behandeling van kinderen en jongvolwassenen met neurofibromatose type 1 en inoperabele plexiforme neurofibromen

-OPNAMECRITERIA:

1. Leeftijd: ouder dan of gelijk aan 3 jaar en jonger dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van inschrijving voor de studie. De bovengrens voor leeftijd is van kracht omdat vroege kinderjaren en puberteit worden beschouwd als het grootste risico voor ziekteprogressie, en waar sorafenib mogelijk het meeste voordeel heeft. Bovendien is een belangrijk doel van dit onderzoek het karakteriseren van de farmacokinetiek van sorafenib bij pediatrische patiënten, aangezien het goed is bestudeerd bij volwassenen.

2. Diagnose: Patiënten met NF1 en inoperabele PN's die het potentieel hebben om aanzienlijke morbiditeit te veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote vaten kunnen aantasten, brachiale of lumbale plexuslaesies die zenuwcompressie en -verlies kunnen veroorzaken van functie, laesies die kunnen leiden tot ernstige misvorming (bijv. orbitale laesies) of significante cosmetische problemen, laesies van de extremiteit die hypertrofie van ledematen of functieverlies veroorzaken, en pijnlijke laesies. Histologische bevestiging van de tumor is niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en radiografische bevindingen, maar moet worden overwogen als maligne degeneratie van een PN klinisch wordt vermoed.

   Een PN wordt gedefinieerd als een neurofibroom dat langs de lengte van een zenuw is gegroeid en meerdere bundels en takken kan omvatten. Een spinale PN omvat twee of meer niveaus met een verbinding tussen de niveaus of zich lateraal uitstrekkend langs de zenuw. Naast PN moeten alle proefpersonen een positieve genetische test voor NF1 hebben of ten minste één ander diagnostisch criterium voor NF1 hebben dat hieronder wordt vermeld (NIH-consensusconferentie:

   • Zes of meer cafe-au-lait-plekken (groter dan of gelijk aan 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of groter dan of gelijk aan 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
   • Sproeten in oksel of lies
   • Optisch glioom
   • Twee of meer Lisch knobbeltjes
   • Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
   • Een eerstegraads familielid met NF1
3. Meetbare ziekte: Patiënten moeten ten minste één meetbare PN hebben, gedefinieerd als een laesie van ten minste 3 cm gemeten in één dimensie. Patiënten die een operatie hebben ondergaan voor resectie van een PN komen in aanmerking, op voorwaarde dat de PN onvolledig is gereseceerd en meetbaar is volgens bovenstaande criteria.

4. Voorafgaande therapie: Patiënten met NF1 komen alleen in aanmerking als volledige tumorresectie niet haalbaar is, of als een patiënt met een chirurgische optie een operatie weigert.

   • Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en PN, kunnen patiënten in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun PN.
   • Heeft mogelijk minder dan of gelijk aan 1 myelosuppressief regime gekregen voor PN of andere tumormanifestaties geassocieerd met NF1, zoals optisch glioom.
   • Patiënten die eerder experimentele middelen of biologische therapie hebben gekregen, zoals tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron of andere VEGFR-remmers, komen in aanmerking voor inschrijving.
   • Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen de afgelopen 7 dagen niet zijn toegediend.
   • Patiënten die eerder medische therapie voor hun PN hebben gekregen, moeten hersteld zijn van de toxische effecten van alle eerdere therapieën voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
5. Prestatiestatus: Patiënten ouder dan 10 jaar moeten een Karnofsky-prestatieniveau hebben van meer dan of gelijk aan 50%, en kinderen jonger dan of gelijk aan 10 jaar moeten een Lansky-prestatie hebben van meer dan of gelijk aan 50% (bijlage I).
6. Hematologische functie: Patiënten moeten een absoluut aantal neutrofielen hebben groter dan of gelijk aan 1500/microl, hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dl en bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/microl.
7. Coagulatie: Patiënten moeten een adequate hemostatische functie hebben, gedefinieerd als PT en PTT kleiner dan of gelijk aan 1,5 keer ULN. Patiënten die profylactische anticoagulantia voor trombose krijgen, komen in aanmerking als ze voldoen aan de criteria voor een adequate hemostatische functie (PT en PTT kleiner dan of gelijk aan 1,5 keer ULN) en als een trombotische episode zich voordeed 3 maanden voorafgaand aan inschrijving. Het gebruik van anticoagulantia of trombolytica voor verzorging en onderhoud van centraal veneuze katheters is acceptabel.
8. Leverfunctie: Patiënten moeten bilirubine hebben binnen de bovengrens van normaal voor leeftijd, en ALT binnen de bovengrens van normaal voor leeftijd.
9. Serumlipase en amylase binnen de bovengrenzen van normaal.

10. Nierfunctie: Patiënten moeten een creatinineklaring of GFR van radio-isotoop hebben die groter is dan of gelijk is aan 60 ml/min/1,73 m(2) of een normaal serumcreatinine op basis van de leeftijd zoals beschreven in de onderstaande tabel.

    Leeftijd (jaren) kleiner dan of gelijk aan 5 Maximaal serumcreatinine (mg/dL) 0,8

    Leeftijd (jaren) 5 minder dan of gelijk aan 10 Maximaal serumcreatinine (mg/dL) 1,0

    Leeftijd (jaar) 10 minder dan of gelijk aan 15 Maximaal serumcreatinine (mg/dL) 1,2

    Leeftijd (jaar) groter dan 15 Maximaal serumcreatinine (mg/dL) 1,5

11. Bloeddruk: Patiënten moeten een systolische en diastolische bloeddruk hebben van minder dan 95e percentiel voor leeftijd en geslacht (bijlage II), gemeten zoals beschreven in rubriek 2.2.
12. Geïnformeerde toestemming: Diagnostische of laboratoriumonderzoeken die uitsluitend worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt voor dit onderzoek, mogen alleen worden uitgevoerd na schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt jonger is dan 18 jaar). Indien nodig zullen pediatrische patiënten bij alle besprekingen worden betrokken. Dit kan worden bereikt via een van de volgende mechanismen: a) het NCI, POB-screeningsprotocol, b) een IRB-goedgekeurd institutioneel screeningsprotocol of c) het studiespecifieke protocol. Documentatie van de geïnformeerde toestemming voor screening wordt bijgehouden in de onderzoekskaart van de patiënt. Studies of procedures die zijn uitgevoerd voor klinische indicaties (niet uitsluitend om te bepalen of u in aanmerking komt) kunnen worden gebruikt voor basiswaarden, zelfs als de studies zijn uitgevoerd voordat geïnformeerde toestemming was verkregen.
13. Duurzame volmacht (DPA): Alle patiënten ouder dan 18 jaar krijgen de mogelijkheid om een ​​DPA toe te wijzen, zodat een andere persoon beslissingen kan nemen over hun medische zorg als ze arbeidsongeschikt of cognitief gehandicapt raken.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten vanwege risico's op foetale en teratogene bijwerkingen, zoals blijkt uit dierstudies. Zwangerschapstests moeten worden verkregen voorafgaand aan inschrijving voor dit onderzoek bij meisjes van 9 jaar of ouder. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie.
2. Sorafenib wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A4 en patiënten die cytochroom P450-enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken (fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital), rifampicine, druivenfruit of sint-janskruid komen niet in aanmerking voor de proef. Patiënten moeten deze medicijnen ten minste 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek hebben stopgezet.
3. Patiënten die in de afgelopen 3 maanden een grote operatie hebben ondergaan, zijn uitgesloten. Patiënten die in de afgelopen 2 weken een kleine operatie (d.w.z. plaatsing van de centrale lijn) hebben ondergaan, worden uitgesloten.
4. Een onderzoeksagent in de afgelopen 30 dagen.
5. Doorlopende bestralingstherapie, chemotherapie, hormonale therapie gericht op de tumor, immunotherapie of biologische therapie.
6. Klinisch significante ongecontroleerde niet-gerelateerde systemische ziekte zoals ernstige infecties of significante disfunctie van het hart, de longen, de lever of andere organen.
7. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
8. Onvermogen om tabletten door te slikken, omdat tabletten niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden.
9. Geen MRI kunnen ondergaan en/of contra-indicatie voor MRI-onderzoeken volgens het MRI-protocol (bijlage III). Prothese of orthopedische of tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van doel-PN op MRI zouden verstoren.
10. Voorafgaande behandeling met sorafenib.
11. Bewijs van een optisch glioom, kwaadaardig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker die behandeling met chemotherapie of bestralingstherapie vereist.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose in de voorafgaande 3 maanden.
13. Patiënten met een significante bloeding (bloedspuwing, melena of hematemese) in de afgelopen 2 weken of met een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van NF1-gerelateerde cerebrale vasculaire anomalie.
15. Patiënten die in de voorafgaande 3 maanden systemische volledige dosis anticoagulantia nodig hebben met systemische trombolytica, heparine, coumadine of laagmoleculaire heparine of andere anticoagulantia voor de behandeling van actieve trombose.
16. Patiënten die antihypertensiva gebruiken en patiënten met hypertensie bij aanvang (hoger dan of gelijk aan 95 % voor leeftijd en geslacht, zie bijlage II) (behandeld of onbehandeld).