神経線維腫症 1 型および手術不能な網状神経線維腫の小児および若年成人を治療するためのソラフェニブ

-選択基準:

1. 年齢：研究登録時の年齢が3歳以上18歳以下。 年齢の上限が設定されているのは、幼児期と思春期が疾患進行の最大のリスクであり、ソラフェニブが最も有益である可能性があるためです。 さらに、この研究の重要な目的は、成人でよく研究されているため、小児集団におけるソラフェニブの薬物動態を特徴付けることです。

2. 診断: 重大な病的状態を引き起こす可能性のある NF1 および手術不能の PN を有する患者 (これらに限定されない) 気道または大血管を危険にさらす可能性のある頭頸部病変、神経の圧迫および喪失を引き起こす可能性のある腕神経叢または腰神経叢の病変機能障害、重大な変形（眼窩病変など）または重大な美容上の問題を引き起こす可能性のある病変、四肢の肥大または機能喪失を引き起こす四肢の病変、および痛みを伴う病変。 腫瘍の組織学的確認は、一貫した臨床所見および X 線所見が存在する場合は必要ありませんが、PN の悪性変性が臨床的に疑われる場合は考慮すべきです。

   PN は、神経の長さに沿って成長した神経線維腫と定義され、複数の束と枝が関与している可能性があります。 脊椎 PN は、レベル間の接続または神経に沿って横方向に伸びる 2 つ以上のレベルを含みます。 PN に加えて、すべての研究対象者は、NF1 の遺伝子検査が陽性であるか、以下にリストされている NF1 の他の診断基準を少なくとも 1 つ持っている必要があります (NIH コンセンサス会議:

   • 6つ以上のカフェオレスポット（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
   • 腋窩または鼠径部のそばかす
   • 視神経膠腫
   • 2つ以上のLisch結節
   • 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
   • NF1の第一度近親者
3. 測定可能な疾患: 患者は、1 次元で測定された少なくとも 3 cm の病変として定義される測定可能な PN を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 PNの切除手術を受けた患者は、PNが不完全に切除され、上記の基準に従って測定可能である場合に適格です。

4. 前治療: NF1 の患者は、腫瘍の完全切除が不可能な場合、または外科手術の選択肢がある患者が手術を拒否した場合にのみ適格となります。

   • NF1 および PN の患者には標準的な効果的な化学療法がないため、患者は PN に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。
   • -PNまたは視神経膠腫などのNF1に関連する他の腫瘍症状に対して1回以下の骨髄抑制レジメンを受けた可能性があります。
   • ティピファルニブ、ピルフェニドン、Peg-Intron、またはその他の VEGFR 阻害剤などの以前の治験薬または生物学的療法を受けた患者は、登録の資格があります。
   • 血小板または白血球の数または機能をサポートする成長因子は、過去 7 日以内に投与されていてはなりません。
   • PNに対して以前に医学的治療を受けた患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての治療の毒性効果から回復している必要があります。
5. パフォーマンスステータス: 10 歳以上の患者は Karnofsky パフォーマンスレベルが 50% 以上でなければならず、10 歳以下の子供は Lansky パフォーマンスが 50% 以上でなければなりません (付録私）。
6. 血液学的機能: 患者は絶対好中球数が 1500/microl 以上、ヘモグロビンが 9g/dl 以上、血小板が 100,000/microl 以上でなければなりません。
7. 凝固: 患者は、ULN の 1.5 倍以下の PT および PTT として定義される適切な止血機能を備えている必要があります。 血栓症の予防的抗凝固療法を受けている患者は、適切な止血機能の基準（PTおよびPTTがULNの1.5倍以下）を満たし、登録の3か月前に血栓エピソードが発生した場合に適格です。 中心静脈カテーテルのケアとメンテナンスのための抗凝固剤または血栓溶解剤の使用は許容されます。
8. 肝機能: 患者は、ビリルビンが年齢の正常上限内にあり、ALT が年齢の正常上限内にある必要があります。
9. 血清リパーゼとアミラーゼが正常値の上限内。

10. 腎機能: 患者はクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR が 60ml/分/1.73 m(2) 以上、または下の表に記載されている年齢に基づく正常な血清クレアチニンを持っている必要があります。

    年齢 (歳) 5 以下 最大血清クレアチニン (mg/dL) 0.8

    年齢 (歳) 5 10 以下 血清クレアチニンの最大値 (mg/dL) 1.0

    年齢 (歳) 10 15 以下 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.2

    年齢 (年) 15 歳以上 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.5

11. 血圧: 患者は、セクション 2.2 で説明されているように測定された、年齢と性別 (付録 II) の 95 パーセンタイル未満の収縮期および拡張期血圧を持っている必要があります。
12. インフォームド コンセント: この治験の適格性を判断するためだけに実施される診断または検査研究は、すべての患者またはその法的保護者 (患者が 18 歳未満の場合) から書面によるインフォームド コンセントを得た後にのみ行う必要があります。 必要に応じて、小児患者がすべての議論に含まれます。 これは、次のメカニズムのいずれかによって達成できます: a) NCI、POB スクリーニング プロトコル、b) IRB 承認の機関スクリーニング プロトコル、または c) 研究固有のプロトコル。 スクリーニングのためのインフォームド コンセントの文書は、患者の研究カルテに保持されます。 インフォームドコンセントが得られる前に研究が行われた場合でも、臨床適応症のために実施された研究または手順（適格性を決定するためだけではない）は、ベースライン値に使用される場合があります。
13. 恒久委任状 (DPA): 18 歳以上のすべての患者には、DPA を割り当てる機会が提供されます。これにより、患者が無能力または認知障害になった場合に、別の人が自分の医療について決定できるようになります。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性は、動物実験で見られるように、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため除外されます。 妊娠検査は、この研究に登録する前に取得する必要があります 9歳以上の女の子. 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。 禁欲は避妊の許容可能な方法です。
2. ソラフェニブは主に CYP3A4 を介して代謝され、シトクロム P450 酵素誘導抗てんかん薬 (フェニトイン、カルバマゼピンまたはフェノバルビタール)、リファンピン、グレープ フルーツ、またはセント ジョンズ ワートを服用している患者は、試験に適格ではありません。 患者は、試験登録の少なくとも7日前にこれらの投薬を中止している必要があります。
3. 過去 3 か月以内に大手術を受けた患者は除外されます。 -過去2週間以内に軽度の手術（つまり、中心線の配置）を受けた患者は除外されます。
4. 過去30日以内の治験薬。
5. 進行中の放射線療法、化学療法、腫瘍に対するホルモン療法、免疫療法、または生物学的療法。
6. -重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能不全などの臨床的に重要な制御されていない無関係の全身性疾患。
7. -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。
8. 錠剤はつぶしたり壊したりできないため、錠剤を飲み込めない。
9. -MRIプロトコル（付録III）に従ったMRI検査のMRIおよび/または禁忌を受けることができない。 -MRIでのターゲットPNの体積分析を妨げるプロテーゼまたは整形外科または歯科用ブレース。
10. -ソラフェニブによる前治療。
11. -視神経膠腫、悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、または化学療法または放射線療法による治療を必要とする他の癌の証拠。
12. -過去3か月以内に動脈または静脈血栓症の病歴がある患者。
13. -過去2週間以内に重大な出血（喀血、下血、または吐血）を経験した患者、または出血素因の病歴がある患者。
14. -NF1関連の脳血管異常の病歴を持つ患者。
15. -全身性血栓溶解薬、ヘパリン、クマジン、または低分子量ヘパリンまたはその他の抗凝固剤による全身全量の抗凝固療法を必要とする患者 過去3か月以内の活動性血栓症の治療。
16. -降圧薬を服用している患者およびベースライン高血圧の患者（年齢と性別の95％以上、付録IIを参照）（治療済みまたは未治療）。