Sorafenib para tratar a niños y adultos jóvenes con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes inoperables

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Edad: mayor o igual a 3 años y menor o igual a 18 años al momento de la inscripción al estudio. El límite de edad superior se ha establecido porque se considera que la primera infancia y la pubertad son el mayor riesgo de progresión de la enfermedad y donde el sorafenib puede tener el mayor beneficio. Además, un objetivo importante de este estudio es caracterizar la farmacocinética de sorafenib en la población pediátrica ya que ha sido bien estudiada en adultos.

2. Diagnóstico: Pacientes con NF1 y NP inoperables que tienen el potencial de causar una morbilidad significativa, como (pero no limitado a) lesiones en la cabeza y el cuello que podrían comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones del plexo braquial o lumbar que podrían causar compresión y pérdida nerviosa de la función, lesiones que podrían resultar en una deformidad importante (p. ej., lesiones orbitarias) o problemas estéticos significativos, lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de la función y lesiones dolorosas. La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiográficos consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente degeneración maligna de una NP.

   Una NP se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas. Una NP espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o extendiéndose lateralmente a lo largo del nervio. Además de PN, todos los sujetos del estudio deben tener pruebas genéticas positivas para NF1 o tener al menos otro criterio de diagnóstico para NF1 que se detalla a continuación (Conferencia de consenso de NIH:

   • Seis o más manchas café con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepuberales o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos postpuberales)
   • Pecas en la axila o la ingle
   • Glioma óptico
   • Dos o más nódulos de Lisch
   • Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
   • Un familiar de primer grado con NF1
3. Enfermedad medible: Los pacientes deben tener al menos una NP medible, definida como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión. Los pacientes que se sometieron a cirugía para la resección de una NP son elegibles siempre que la NP se haya resecado de forma incompleta y sea medible según los criterios anteriores.

4. Terapia previa: los pacientes con NF1 solo serán elegibles si la resección completa del tumor no es factible o si un paciente con una opción quirúrgica rechaza la cirugía.

   • Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y PN, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su PN.
   • Puede haber recibido menos o igual a 1 régimen mielosupresor para la NP u otras manifestaciones tumorales asociadas con la NF1, como el glioma óptico.
   • Los pacientes que hayan recibido agentes en investigación previos o terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron u otros inhibidores de VEGFR, son elegibles para la inscripción.
   • No se deben haber administrado factores de crecimiento que respalden el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos en los últimos 7 días.
   • Los pacientes que recibieron terapia médica previa para su NP deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de toda la terapia anterior antes de ingresar a este estudio.
5. Estado funcional: Los pacientes mayores de 10 años deben tener un nivel de desempeño de Karnofsky mayor o igual al 50%, y los niños menores de 10 años deben tener un desempeño de Lansky mayor o igual al 50% (Apéndice I).
6. Función hematológica: los pacientes deben tener un recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/microl, hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl y plaquetas mayor o igual a 100 000/microl.
7. Coagulación: Los pacientes deben tener una función hemostática adecuada definida como PT y PTT menor o igual a 1,5 veces el LSN. Los pacientes que reciben anticoagulación profiláctica para la trombosis son elegibles si cumplen los criterios para una función hemostática adecuada (PT y PTT menor o igual a 1,5 veces el ULN) y el episodio trombótico ocurrió 3 meses antes de la inscripción. Es aceptable el uso de anticoagulantes o trombolíticos para el cuidado y mantenimiento de los catéteres venosos centrales.
8. Función hepática: los pacientes deben tener bilirrubina dentro del límite superior normal para la edad y ALT dentro del límite superior normal para la edad.
9. Lipasa y amilasa séricas dentro de los límites superiores de lo normal.

10. Función renal: los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina o una TFG de radioisótopos mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2) o una creatinina sérica normal según la edad que se describe en la siguiente tabla.

    Edad (años) menor o igual a 5 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,8

    Edad (años) 5 menor o igual a 10 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,0

    Edad (años) 10 menor o igual a 15 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,2

    Edad (años) mayor de 15 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,5

11. Presión arterial: Los pacientes deben tener una presión arterial sistólica y diastólica inferior al percentil 95 para la edad y el sexo (Anexo II) medida como se describe en la sección 2.2.
12. Consentimiento informado: los estudios de diagnóstico o de laboratorio realizados exclusivamente para determinar la elegibilidad para este ensayo solo deben realizarse después de obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente es menor de 18 años). Cuando sea apropiado, los pacientes pediátricos serán incluidos en todas las discusiones. Esto se puede lograr a través de uno de los siguientes mecanismos: a) el protocolo de detección POB del NCI, b) un protocolo de detección institucional aprobado por el IRB o c) el protocolo específico del estudio. La documentación del consentimiento informado para la detección se mantendrá en el expediente de investigación del paciente. Los estudios o procedimientos que se realizaron por indicaciones clínicas (no exclusivamente para determinar la elegibilidad) se pueden usar para los valores iniciales incluso si los estudios se realizaron antes de obtener el consentimiento informado.
13. Poder notarial duradero (DPA): a todos los pacientes mayores de 18 años se les ofrecerá la oportunidad de asignar un DPA para que otra persona pueda tomar decisiones sobre su atención médica si queda incapacitado o tiene problemas cognitivos.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Se excluyen las hembras embarazadas o en período de lactancia debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se ha visto en estudios con animales. Las pruebas de embarazo deben obtenerse antes de la inscripción en este estudio en niñas, de 9 años o más. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad.
2. El sorafenib se metaboliza predominantemente a través de CYP3A4, y los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina o fenobarbital), rifampicina, pomelo o hierba de San Juan no serán elegibles para el ensayo. Los pacientes deben haber interrumpido estos medicamentos al menos 7 días antes de la inscripción en el ensayo.
3. Se excluyen los pacientes que se han sometido a una cirugía mayor en los últimos 3 meses. Se excluyen los pacientes que se sometieron a una cirugía menor (es decir, colocación de una vía central) en las últimas 2 semanas.
4. Un agente de investigación en los últimos 30 días.
5. Radioterapia continua, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor, inmunoterapia o terapia biológica.
6. Enfermedad sistémica no relacionada no controlada clínicamente significativa, como infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otros órganos.
7. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
8. Incapacidad para tragar comprimidos, ya que los comprimidos no se pueden triturar ni romper.
9. Incapacidad para someterse a RM y/o contraindicación para exámenes de RM siguiendo el protocolo de RM (Apéndice III). Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales que podrían interferir con el análisis volumétrico de la PN diana en la resonancia magnética.
10. Tratamiento previo con sorafenib.
11. Evidencia de un glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia.
12. Pacientes con antecedentes de trombosis arterial o venosa en los 3 meses previos.
13. Pacientes que experimentaron una hemorragia significativa (hemoptisis, melena o hematemesis) en las últimas 2 semanas o con antecedentes de diátesis hemorrágica.
14. Pacientes con antecedentes de anomalía vascular cerebral relacionada con NF1.
15. Pacientes que requieren anticoagulación sistémica de dosis completa con trombolíticos sistémicos, heparina, cumadina o heparina de bajo peso molecular u otros anticoagulantes para el tratamiento de la trombosis activa en los 3 meses anteriores.
16. Pacientes con medicamentos antihipertensivos y pacientes con hipertensión basal (mayor o igual al 95 % para edad y sexo, ver Anexo II) (tratados o no tratados).