Sorafenib w leczeniu dzieci i młodzieży z nerwiakowłókniakowatością typu 1 i nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Wiek: co najmniej 3 lata i mniej niż 18 lat w momencie zapisania się na studia. Obowiązuje górna granica wieku, ponieważ wczesne dzieciństwo i okres dojrzewania są uważane za największe ryzyko progresji choroby i tam sorafenib może przynieść największe korzyści. Ponadto ważnym celem tego badania jest scharakteryzowanie farmakokinetyki sorafenibu w populacji pediatrycznej, ponieważ został on dobrze przebadany u dorosłych.

2. Diagnoza: Pacjenci z NF1 i nieoperacyjnymi PN, które mogą powodować znaczną chorobowość, takie jak (między innymi) zmiany w obrębie głowy i szyi, które mogą upośledzać drogi oddechowe lub duże naczynia, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które mogą powodować ucisk i utratę nerwów uszkodzenia funkcji, zmiany, które mogą prowadzić do poważnych deformacji (np. zmiany oczodołu) lub znaczących problemów kosmetycznych, zmiany kończyn powodujące przerost kończyny lub utratę funkcji oraz bolesne zmiany. Potwierdzenie histologiczne guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i radiologicznych, ale należy je rozważyć, jeśli klinicznie podejrzewa się złośliwą degenerację PN.

   PN definiuje się jako nerwiakowłókniak, który rozrósł się wzdłuż nerwu i może obejmować wiele pęczków i gałęzi. Rdzeniowa PN obejmuje dwa lub więcej poziomów z połączeniem między poziomami lub rozciągającymi się poprzecznie wzdłuż nerwu. Oprócz PN wszyscy badani muszą mieć pozytywny wynik testu genetycznego w kierunku NF1 lub co najmniej jedno inne kryterium diagnostyczne w kierunku NF1 wymienione poniżej (konferencja NIH Consensus:

   • Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
   • Piegi w pachach lub pachwinach
   • glejaka nerwu wzrokowego
   • Dwa lub więcej guzków Lischa
   • Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
   • Krewny pierwszego stopnia z NF1
3. Mierzalna choroba: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną PN, zdefiniowaną jako zmiana o długości co najmniej 3 cm mierzona w jednym wymiarze. Pacjenci, którzy przeszli operację resekcji PN, kwalifikują się pod warunkiem, że PN nie została całkowicie usunięta i jest mierzalna zgodnie z powyższymi kryteriami.

4. Wcześniejsza terapia: Pacjenci z NF1 będą kwalifikowani tylko wtedy, gdy całkowita resekcja guza nie jest możliwa lub jeśli pacjent z opcją chirurgiczną odmówi operacji.

   • Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i PN, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej ukierunkowanej na ich PN.
   • Mógł otrzymać mniej niż lub równo 1 schemat leczenia mielosupresyjnego z powodu PN lub innych objawów nowotworu związanych z NF1, takich jak glejak nerwu wzrokowego.
   • Do rejestracji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej badane środki lub terapię biologiczną, taką jak tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron lub inne inhibitory VEGFR.
   • Czynniki wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie mogły być podawane w ciągu ostatnich 7 dni.
   • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie farmakologiczne z powodu PN, musieli wyleczyć się z toksycznych skutków całej wcześniejszej terapii przed włączeniem do tego badania.
5. Stan sprawności: Pacjenci w wieku powyżej 10 lat muszą wykazywać poziom sprawności w skali Karnofsky'ego większy lub równy 50%, a dzieci w wieku poniżej 10 lat muszą wykazywać stopień sprawności w skali Lansky'ego większy lub równy 50% (Załącznik I).
6. Czynność hematologiczna: bezwzględna liczba neutrofilów u pacjentów musi być większa lub równa 1500/mikrol, hemoglobina większa lub równa 9 g/dl, a liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mikrol.
7. Koagulacja: Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję hemostatyczną zdefiniowaną jako PT i PTT mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN. Pacjenci otrzymujący profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe z powodu zakrzepicy kwalifikują się, jeśli spełniają kryteria odpowiedniej funkcji hemostatycznej (PT i PTT mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN), a epizod zakrzepowy wystąpił 3 miesiące przed włączeniem. Dopuszczalne jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych do pielęgnacji i konserwacji cewników do żył centralnych.
8. Czynność wątroby: pacjenci muszą mieć stężenie bilirubiny w górnej granicy normy dla wieku i aktywność AlAT w górnej granicy normy dla wieku.
9. Lipaza i amylaza w surowicy w granicach normy.

10. Czynność nerek: Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku opisanego w poniższej tabeli.

    Wiek (lata) mniejszy lub równy 5 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 0,8

    Wiek (lata) 5 mniej niż lub równo 10 Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,0

    Wiek (lata) 10 mniej niż lub równo 15 Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,2

    Wiek (lata) powyżej 15 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,5

11. Ciśnienie krwi: Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pacjentów musi być niższe niż 95 percentyla dla wieku i płci (Załącznik II) mierzone zgodnie z opisem w punkcie 2.2.
12. Świadoma zgoda: Badania diagnostyczne lub laboratoryjne przeprowadzane wyłącznie w celu określenia kwalifikacji do tego badania można przeprowadzić wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody wszystkich pacjentów lub ich opiekunów prawnych (jeśli pacjent ma mniej niż 18 lat). W stosownych przypadkach we wszystkich dyskusjach zostaną uwzględnieni pacjenci pediatryczni. Można to osiągnąć za pomocą jednego z następujących mechanizmów: a) protokół przesiewowy NCI, POB, b) instytucjonalny protokół przesiewowy zatwierdzony przez IRB lub c) protokół specyficzny dla badania. Dokumentacja świadomej zgody na badanie przesiewowe będzie przechowywana w karcie badań pacjenta. Badania lub procedury, które przeprowadzono ze wskazań klinicznych (nie tylko w celu określenia kwalifikowalności) mogą być wykorzystane do wartości wyjściowych, nawet jeśli badania przeprowadzono przed uzyskaniem świadomej zgody.
13. Trwałe pełnomocnictwo (DPA): Wszyscy pacjenci w wieku powyżej 18 lat będą mieli możliwość przypisania DPA, aby inna osoba mogła podejmować decyzje dotyczące ich opieki medycznej, jeśli staną się niepełnosprawni lub upośledzeni poznawczo.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Wyklucza się kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach. Testy ciążowe należy wykonać przed włączeniem do tego badania u dziewcząt w wieku 9 lat lub starszych. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.
2. Sorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy cytochromu P450 (fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital), ryfampicynę, grejpfrut lub ziele dziurawca nie będą kwalifikować się do badania. Pacjenci muszą odstawić te leki co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.
3. Wykluczeni są pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Wykluczeni są pacjenci poddawani drobnej operacji (tj. zakładaniu wkłucia centralnego) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
4. Agent śledczy w ciągu ostatnich 30 dni.
5. Trwająca radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia ukierunkowana na guza, immunoterapia lub terapia biologiczna.
6. Klinicznie istotna niekontrolowana niepowiązana choroba ogólnoustrojowa, taka jak poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów.
7. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
8. Niemożność połknięcia tabletek, ponieważ tabletek nie można rozkruszyć ani przełamać.
9. Brak możliwości poddania się badaniu MRI i/lub przeciwwskazania do wykonania badania MRI zgodnie z protokołem MRI (załącznik III). Proteza lub orteza ortopedyczna lub dentystyczna, która przeszkadzałaby w analizie wolumetrycznej docelowej PN w obrazie MRI.
10. Wcześniejsze leczenie sorafenibem.
11. Dowody na glejaka nerwu wzrokowego, glejaka złośliwego, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu wymagającego leczenia chemioterapią lub radioterapią.
12. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy występowała zakrzepica tętnicza lub żylna.
13. Pacjenci, u których wystąpił znaczny krwotok (krwioplucie, smoliste stolce lub krwawe wymioty) w ciągu ostatnich 2 tygodni lub ze skazą krwotoczną w wywiadzie.
14. Pacjenci z anomalią naczyniową mózgu związaną z NF1 w wywiadzie.
15. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego pełną dawką ogólnoustrojowych leków trombolitycznych, heparyny, kumadyny lub heparyny drobnocząsteczkowej lub innych leków przeciwzakrzepowych w celu leczenia czynnej zakrzepicy w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
16. Pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe i pacjenci z początkowym nadciśnieniem tętniczym (powyżej lub równym 95% dla wieku i płci, patrz Załącznik II) (leczeni lub nieleczeni).