Sorafenib til behandling af børn og unge voksne med neurofibromatose type 1 og inoperable plexiforme neurofibromer

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Alder: større end eller lig med 3 år og under eller lig med 18 år på studieoptagelsestidspunktet. Den øvre aldersgrænse er på plads, fordi tidlig barndom og pubertet anses for at være den største risiko for sygdomsprogression, og hvor sorafenib kan have størst fordel. Derudover er et vigtigt formål med denne undersøgelse at karakterisere sorafenibs farmakokinetik i den pædiatriske population, da det er blevet grundigt undersøgt hos voksne.

2. Diagnose: Patienter med NF1 og inoperable PN'er, der har potentiale til at forårsage betydelig morbiditet, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og halslæsioner, der kan kompromittere luftvejene eller store kar, brachiale eller lumbale plexuslæsioner, der kan forårsage nervekompression og tab funktion, læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller betydelige kosmetiske problemer, læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner. Histologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig i nærværelse af konsistente kliniske og radiografiske fund, men bør overvejes, hvis der er klinisk mistanke om malign degeneration af en PN.

   En PN er defineret som et neurofibrom, der er vokset langs længden af ​​en nerve og kan involvere flere fascikler og grene. En spinal PN involverer to eller flere niveauer med forbindelse mellem niveauerne eller strækker sig lateralt langs nerven. Ud over PN skal alle forsøgspersoner have enten positiv genetisk testning for NF1 eller have mindst ét ​​andet diagnostisk kriterium for NF1 anført nedenfor (NIH Consensus konference:

   • Seks eller flere cafe-au-lait-pletter (større end eller lig med 0,5 cm i præpubertale emner eller større end eller lig med 1,5 cm i post-pubertale emner)
   • Fregner i aksillen eller lysken
   • Optisk gliom
   • To eller flere Lisch-knuder
   • En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
   • En førstegradsslægtning med NF1
3. Målbar sygdom: Patienter skal have mindst én målbar PN, defineret som en læsion på mindst 3 cm målt i én dimension. Patienter, der blev opereret for resektion af en PN, er kvalificerede, forudsat at PN var ufuldstændig resekeret og er målbar i henhold til kriterierne ovenfor.

4. Tidligere terapi: Patienter med NF1 vil kun være berettiget, hvis fuldstændig tumorresektion ikke er mulig, eller hvis en patient med en kirurgisk mulighed nægter operation.

   • Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og PN, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres PN.
   • Kan have modtaget mindre end eller lig med 1 myelosuppressiv regime for PN eller andre tumormanifestationer forbundet med NF1 såsom optisk gliom.
   • Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron eller andre VEGFR-hæmmere, er berettigede til optagelse.
   • Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de seneste 7 dage.
   • Patienter, der tidligere har modtaget medicinsk behandling for deres PN, skal være kommet sig over de toksiske virkninger af al tidligere behandling, før de går ind i denne undersøgelse.
5. Præstationsstatus: Patienter over 10 år skal have et Karnofsky præstationsniveau på mere end eller lig med 50 %, og børn under eller lig med 10 år skal have en Lansky præstation på mere end eller lig med 50 % (bilag JEG).
6. Hæmatologisk funktion: Patienter skal have et absolut neutrofiltal større end eller lig med 1500/mikrol, hæmoglobin større end eller lig med 9g/dl, og blodplader større end eller lig med 100.000/mikrol.
7. Koagulation: Patienter skal have tilstrækkelig hæmostatisk funktion defineret som PT og PTT mindre end eller lig med 1,5 gange ULN. Patienter, der får profylaktisk antikoagulering for trombose, er kvalificerede, hvis de opfylder kriterierne for tilstrækkelig hæmostatisk funktion (PT og PTT mindre end eller lig med 1,5 gange ULN) og tromboseepisode opstod 3 måneder før indskrivning. Brug af antikoagulantia eller trombolytika til pleje og vedligeholdelse af centrale venekatetre er acceptabel.
8. Leverfunktion: Patienter skal have bilirubin inden for den øvre grænse for normal for alder, og ALT inden for den øvre grænse for normal for alder.
9. Serumlipase og amylase inden for øvre grænser for normalen.

10. Nyrefunktion: Patienter skal have en kreatininclearance eller radioisotop GFR større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2) eller et normalt serumkreatinin baseret på alder beskrevet i tabellen nedenfor.

    Alder (år) mindre end eller lig med 5 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 0,8

    Alder (år) 5 mindre end eller lig med 10 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,0

    Alder (år) 10 mindre end eller lig med 15 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,2

    Alder (år) over 15 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,5

11. Blodtryk: Patienter skal have et systolisk og diastolisk blodtryk mindre end 95. percentil for alder og køn (bilag II) målt som beskrevet i afsnit 2.2.
12. Informeret samtykke: Diagnostiske eller laboratorieundersøgelser, der udelukkende udføres for at bestemme berettigelse til dette forsøg, må kun udføres efter indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter eller deres juridiske værger (hvis patienten er under 18 år). Når det er relevant, vil pædiatriske patienter blive inddraget i alle diskussioner. Dette kan opnås gennem en af ​​følgende mekanismer: a) NCI, POB-screeningsprotokol, b) en IRB-godkendt institutionel screeningsprotokol eller c) den undersøgelsesspecifikke protokol. Dokumentation af det informerede samtykke til screening vil blive vedligeholdt i patientens forskningsskema. Undersøgelser eller procedurer, der blev udført for kliniske indikationer (ikke udelukkende for at bestemme egnethed) kan bruges til basislinjeværdier, selvom undersøgelserne blev udført før informeret samtykke blev opnået.
13. Varig fuldmagt (DPA): Alle patienter over 18 år vil blive tilbudt muligheden for at tildele DPA, så en anden person kan træffe beslutninger om deres lægebehandling, hvis de bliver uarbejdsdygtige eller kognitivt svækkede.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinder er udelukket på grund af risikoen for føtale og teratogene bivirkninger, som set i dyreforsøg. Graviditetstest skal indhentes før tilmelding til denne undersøgelse hos piger på 9 år eller ældre. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode.
2. Sorafenib metaboliseres overvejende via CYP3A4, og patienter, der tager cytokrom P450 enzym-inducerende antiepileptika (phenytoin, carbamazepin eller Phenobarbital), rifampin, grapefrugt eller perikon vil ikke være berettiget til forsøget. Patienter skal have ophørt med disse lægemidler mindst 7 dage før tilmelding til forsøget.
3. Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for de seneste 3 måneder, er udelukket. Patienter, der har fået foretaget en mindre operation (dvs. centrallinjeplacering) inden for de seneste 2 uger er udelukket.
4. En undersøgelsesagent inden for de seneste 30 dage.
5. Løbende strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling rettet mod tumoren, immunterapi eller biologisk terapi.
6. Klinisk signifikant ukontrolleret, ikke-relateret systemisk sygdom, såsom alvorlige infektioner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner.
7. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
8. Manglende evne til at sluge tabletter, da tabletter ikke kan knuses eller knækkes.
9. Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser efter MR-protokollen (bilag III). Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler, der ville interferere med volumetrisk analyse af mål-PN på MR.
10. Tidligere behandling med sorafenib.
11. Tegn på optisk gliom, malignt gliom, malignt perifer nerveskedetumor eller anden cancer, der kræver behandling med kemoterapi eller strålebehandling.
12. Patienter med en anamnese med arteriel eller venøs trombose inden for de foregående 3 måneder.
13. Patienter, der har oplevet betydelig blødning (hæmoptyse, melena eller hæmatemese) inden for de seneste 2 uger eller med en historie med blødende diatese.
14. Patienter med en historie med NF1-relateret cerebral vaskulær anomali.
15. Patienter, der har behov for systemisk fulddosis antikoagulation med systemiske trombolytika, heparin, coumadin eller lavmolekylært heparin eller andre antikoagulantia til behandling af aktiv trombose inden for de foregående 3 måneder.
16. Patienter på antihypertensiv medicin og patienter med baseline hypertension (større end eller lig med 95. % for alder og køn, se bilag II) (behandlet eller ubehandlet).