Сорафениб для лечения детей и молодых людей с нейрофиброматозом 1 типа и неоперабельными плексиформными нейрофибромами

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Возраст: больше или равно 3 годам и меньше или равно 18 годам на момент зачисления в учебу. Верхний возрастной предел установлен, поскольку считается, что раннее детство и половое созревание представляют наибольший риск прогрессирования заболевания, и именно здесь сорафениб может иметь наибольшую пользу. Кроме того, важной целью данного исследования является характеристика фармакокинетики сорафениба у детей, поскольку она хорошо изучена у взрослых.

2. Диагноз: пациенты с NF1 и неоперабельными PN, которые потенциально могут вызывать серьезные осложнения, такие как (но не ограничиваясь) поражения головы и шеи, которые могут нарушить дыхательные пути или крупные сосуды, поражения плечевого или поясничного сплетения, которые могут вызвать сдавление и потерю нерва. нарушения функции, поражения, которые могут привести к серьезной деформации (например, орбитальные поражения) или серьезные косметические проблемы, поражения конечностей, вызывающие гипертрофию конечности или потерю функции, и болезненные поражения. Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических и рентгенологических данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная дегенерация PN.

   PN определяется как нейрофиброма, которая разрослась по длине нерва и может включать несколько пучков и ветвей. Спинальная PN включает два или более уровней со связью между уровнями или простирается латерально вдоль нерва. В дополнение к PN все субъекты исследования должны иметь либо положительный генетический тест на NF1, либо иметь хотя бы один другой диагностический критерий NF1, указанный ниже (Консенсусная конференция NIH:

   • Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (более или равных 0,5 см у субъектов препубертатного возраста или более или равных 1,5 см у постпубертатных субъектов)
   • Веснушки в подмышечной впадине или в паху
   • Глиома зрительного нерва
   • Два и более узла Лиша
   • Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
   • Родственник первой степени родства с NF1
3. Измеримое заболевание: пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое PN, определяемое как поражение размером не менее 3 см в одном измерении. Пациенты, перенесшие операцию по удалению PN, имеют право на участие при условии, что PN было не полностью удалено и его можно измерить в соответствии с указанными выше критериями.

4. Предшествующая терапия: пациенты с NF1 будут иметь право на участие в исследовании только в том случае, если полная резекция опухоли невозможна или если пациент с хирургическим вариантом отказывается от операции.

   • Поскольку стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и PN не существует, пациенты могут проходить лечение в рамках этого исследования без предшествующей медикаментозной терапии, направленной на их PN.
   • Может получить меньше или равно 1 миелосупрессивному режиму для PN или других опухолевых проявлений, связанных с NF1, таких как глиома зрительного нерва.
   • Пациенты, которые ранее получали исследуемые препараты или биологическую терапию, такую ​​как типифарниб, пирфенидон, пег-интрон или другие ингибиторы VEGFR, имеют право на регистрацию.
   • Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение последних 7 дней.
   • Пациенты, которые получали предшествующую медикаментозную терапию по поводу своего PN, должны были оправиться от токсических эффектов всей предшествующей терапии перед включением в это исследование.
5. Состояние работоспособности: пациенты старше 10 лет должны иметь уровень работоспособности по Карновскому не ниже 50%, а дети младше 10 лет должны иметь успеваемость по Лански не ниже 50% (Приложение Я).
6. Гематологическая функция: абсолютное количество нейтрофилов у пациентов должно быть больше или равно 1500/мкл, гемоглобина больше или равно 9 г/дл и тромбоцитов больше или равно 100 000/мкл.
7. Коагуляция: у пациентов должна быть адекватная гемостатическая функция, определяемая как ПВ и АЧТВ, меньшее или равное 1,5 раза ВГН. Пациенты, получающие профилактическую антикоагулянтную терапию по поводу тромбоза, имеют право на участие, если они соответствуют критериям адекватной гемостатической функции (ПВ и АЧТВ меньше или равны 1,5 раза ВГН) и тромботический эпизод произошел за 3 месяца до включения в исследование. Допустимо использование антикоагулянтов или тромболитиков для ухода за центральными венозными катетерами.
8. Функция печени. У пациентов должен быть билирубин в пределах верхней границы возрастной нормы и АЛТ в пределах верхней границы возрастной нормы.
9. Липаза и амилаза сыворотки в пределах верхней границы нормы.

10. Функция почек. У пациентов должен быть клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ выше или равная 60 мл/мин/1,73 м2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, как указано в таблице ниже.

    Возраст (лет) меньше или равен 5 Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 0,8

    Возраст (лет) 5 меньше или равно 10 Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,0

    Возраст (лет) 10 меньше или равно 15 Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,2

    Возраст (лет) старше 15 лет Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,5

11. Артериальное давление: у пациентов должно быть систолическое и диастолическое артериальное давление ниже 95-го процентиля для возраста и пола (Приложение II), измеренное, как описано в разделе 2.2.
12. Информированное согласие. Диагностические или лабораторные исследования, проводимые исключительно для определения права на участие в этом исследовании, должны проводиться только после получения письменного информированного согласия от всех пациентов или их законных опекунов (если пациенту меньше 18 лет). Когда это уместно, педиатрические пациенты будут включены во все обсуждения. Этого можно добиться с помощью одного из следующих механизмов: а) протокол скрининга NCI, POB, б) протокол скрининга учреждения, одобренный IRB, или в) протокол для конкретного исследования. Документация об информированном согласии на скрининг будет храниться в карте исследования пациента. Исследования или процедуры, которые проводились по клиническим показаниям (не только для определения приемлемости), могут использоваться для исходных значений, даже если исследования проводились до получения информированного согласия.
13. Долгосрочная доверенность (DPA): Всем пациентам старше 18 лет будет предложена возможность назначить DPA, чтобы другое лицо могло принимать решения об их медицинском обслуживании, если они станут недееспособными или умственно отсталыми.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Беременные или кормящие женщины исключены из-за риска побочных эффектов для плода и тератогенных явлений, как видно из исследований на животных. До включения в это исследование девочек в возрасте 9 лет и старше необходимо пройти тесты на беременность. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью.
2. Сорафениб преимущественно метаболизируется через CYP3A4, и пациенты, которые принимают противоэпилептические препараты, индуцирующие фермент цитохрома Р450 (фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал), рифампицин, грейпфрут или зверобой, не будут допущены к участию в исследовании. Пациенты должны были прекратить прием этих препаратов по крайней мере за 7 дней до включения в исследование.
3. Исключаются пациенты, перенесшие серьезные операции в течение последних 3 месяцев. Исключаются пациенты, перенесшие небольшие хирургические вмешательства (т. е. установка центрального катетера) в течение последних 2 недель.
4. Следственный агент в течение последних 30 дней.
5. Продолжающаяся лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия, направленная на опухоль, иммунотерапия или биологическая терапия.
6. Клинически значимое неконтролируемое несвязанное системное заболевание, такое как серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов.
7. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
8. Невозможность проглотить таблетки, так как таблетки нельзя растолочь или сломать.
9. Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-обследованиям по протоколу МРТ (Приложение III). Протезы, ортопедические или зубные скобы, которые могут помешать объемному анализу целевого PN на МРТ.
10. Предварительное лечение сорафенибом.
11. Доказательства глиомы зрительного нерва, злокачественной глиомы, злокачественной опухоли оболочки периферического нерва или другого рака, требующего лечения химиотерапией или лучевой терапией.
12. Пациенты с артериальным или венозным тромбозом в анамнезе в предшествующие 3 мес.
13. Пациенты, перенесшие значительное кровотечение (кровохарканье, мелена или кровавая рвота) в течение последних 2 недель или с геморрагическим диатезом в анамнезе.
14. Пациенты с историей церебральной сосудистой аномалии, связанной с NF1.
15. Пациенты, нуждающиеся в системной полной дозе антикоагулянтов с системными тромболитиками, гепарином, кумадином или низкомолекулярным гепарином или другими антикоагулянтами для лечения активного тромбоза в течение предшествующих 3 месяцев.
16. Пациенты, принимающие антигипертензивные препараты, и пациенты с исходной артериальной гипертензией (более или равной 95 % для возраста и пола, см. Приложение II) (леченные или нелеченные).