Sorafenib per il trattamento di bambini e giovani adulti con neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibromi plessiformi inoperabili

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Età: maggiore o uguale a 3 anni e minore o uguale a 18 anni al momento dell'iscrizione allo studio. Il limite massimo di età è in vigore perché la prima infanzia e la pubertà sono considerate i maggiori rischi di progressione della malattia e dove sorafenib può avere il massimo beneficio. Inoltre, un obiettivo importante di questo studio è quello di caratterizzare la farmacocinetica di sorafenib nella popolazione pediatrica poiché è stato ben studiato negli adulti.

2. Diagnosi: pazienti con NF1 e PN inoperabili che possono potenzialmente causare significativa morbilità, come (ma non solo) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni del plesso brachiale o lombare che potrebbero causare compressione e perdita di nervi della funzione, lesioni che potrebbero causare deformità maggiori (ad es. lesioni orbitali) o problemi estetici significativi, lesioni dell'estremità che causano ipertrofia degli arti o perdita della funzione e lesioni dolorose. La conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici e radiografici coerenti, ma dovrebbe essere presa in considerazione se si sospetta clinicamente una degenerazione maligna di una NP.

   Un PN è definito come un neurofibroma che è cresciuto lungo la lunghezza di un nervo e può coinvolgere più fasci e rami. Una PN spinale coinvolge due o più livelli con connessione tra i livelli o si estende lateralmente lungo il nervo. Oltre alla PN, tutti i soggetti dello studio devono avere test genetici positivi per NF1 o avere almeno un altro criterio diagnostico per NF1 elencato di seguito (conferenza di consenso NIH:

   • Sei o più macchie caffè-latte (maggiori o uguali a 0,5 cm nei soggetti in età prepuberale o maggiori o uguali a 1,5 cm nei soggetti post puberali)
   • Lentiggini all'ascella o all'inguine
   • Glioma ottico
   • Due o più noduli di Lisch
   • Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoidale o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
   • Un parente di primo grado con NF1
3. Malattia misurabile: i pazienti devono avere almeno una PN misurabile, definita come una lesione di almeno 3 cm misurata in una dimensione. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico per la resezione di una PN sono ammissibili a condizione che la PN sia stata resecata in modo incompleto e sia misurabile secondo i criteri di cui sopra.

4. Terapia precedente: i pazienti con NF1 saranno idonei solo se la resezione completa del tumore non è fattibile o se un paziente con un'opzione chirurgica rifiuta l'intervento chirurgico.

   • Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e PN, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta alla loro PN.
   • Può aver ricevuto un regime mielosoppressivo inferiore o uguale a 1 per PN o altre manifestazioni tumorali associate a NF1 come il glioma ottico.
   • I pazienti che hanno ricevuto precedenti agenti sperimentali o terapia biologica, come tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron o altri inibitori del VEGFR sono idonei per l'arruolamento.
   • I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati negli ultimi 7 giorni.
   • I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia medica per la loro PN devono essersi ripresi dagli effetti tossici di tutte le terapie precedenti prima di entrare in questo studio.
5. Performance status: i pazienti di età superiore a 10 anni devono avere un livello di performance Karnofsky maggiore o uguale al 50% e i bambini di età inferiore o uguale a 10 anni devono avere una performance Lansky maggiore o uguale al 50% (Appendice IO).
6. Funzione ematologica: i pazienti devono avere una conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1500/microl, emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dl e piastrine maggiore o uguale a 100.000/microl.
7. Coagulazione: i pazienti devono avere un'adeguata funzione emostatica definita come PT e PTT inferiori o uguali a 1,5 volte l'ULN. I pazienti che ricevono anticoagulanti profilattici per la trombosi sono eleggibili se soddisfano i criteri per un'adeguata funzione emostatica (PT e PTT inferiori o uguali a 1,5 volte ULN) e l'episodio trombotico si è verificato 3 mesi prima dell'arruolamento. L'uso di anticoagulanti o trombolitici per la cura e la manutenzione dei cateteri venosi centrali è accettabile.
8. Funzionalità epatica: i pazienti devono avere la bilirubina entro il limite superiore della norma per l'età e l'ALT entro il limite superiore della norma per l'età.
9. Lipasi e amilasi sieriche entro i limiti superiori della norma.

10. Funzionalità renale: i pazienti devono avere una clearance della creatinina o un radioisotopo GFR maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) o una creatinina sierica normale in base all'età descritta nella tabella sottostante.

    Età (anni) inferiore o uguale a 5 Creatinina sierica massima (mg/dL) 0,8

    Età (anni) 5 inferiore o uguale a 10 Creatinina sierica massima (mg/dL) 1,0

    Età (anni) 10 inferiore o uguale a 15 Creatinina sierica massima (mg/dL) 1,2

    Età (anni) maggiore di 15 Creatinina sierica massima (mg/dL) 1,5

11. Pressione arteriosa: i pazienti devono avere una pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile per età e sesso (Appendice II) misurata come descritto nella sezione 2.2.
12. Consenso informato: gli studi diagnostici o di laboratorio eseguiti esclusivamente per determinare l'idoneità a questo studio devono essere eseguiti solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti o dai loro tutori legali (se il paziente ha meno di 18 anni). Quando appropriato, i pazienti pediatrici saranno inclusi in tutte le discussioni. Ciò può essere ottenuto attraverso uno dei seguenti meccanismi: a) il protocollo di screening NCI, POB, b) un protocollo di screening istituzionale approvato dall'IRB o c) il protocollo specifico dello studio. La documentazione del consenso informato allo screening verrà conservata nella cartella clinica del paziente. Gli studi o le procedure eseguiti per indicazioni cliniche (non esclusivamente per determinare l'ammissibilità) possono essere utilizzati per i valori basali anche se gli studi sono stati eseguiti prima dell'ottenimento del consenso informato.
13. Procura durevole (DPA): a tutti i pazienti di età superiore ai 18 anni verrà offerta l'opportunità di assegnare DPA in modo che un'altra persona possa prendere decisioni in merito alle proprie cure mediche in caso di incapacità o compromissione cognitiva.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come visto negli studi sugli animali. I test di gravidanza devono essere ottenuti prima dell'arruolamento in questo studio nelle ragazze di età pari o superiore a 9 anni. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite.
2. Il sorafenib è metabolizzato prevalentemente attraverso il CYP3A4 e i pazienti che assumono farmaci antiepilettici inducenti l'enzima del citocromo P450 (fenitoina, carbamazepina o fenobarbital), rifampicina, pompelmo o erba di San Giovanni non saranno idonei per lo studio. I pazienti devono aver interrotto questi farmaci almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
3. Sono esclusi i pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore negli ultimi 3 mesi. Sono esclusi i pazienti sottoposti a intervento chirurgico minore (ad es. posizionamento della linea centrale) nelle ultime 2 settimane.
4. Un agente investigativo negli ultimi 30 giorni.
5. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta al tumore, immunoterapia o terapia biologica.
6. Malattia sistemica non correlata non controllata clinicamente significativa come infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi.
7. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
8. Incapacità di deglutire le compresse, poiché le compresse non possono essere frantumate o rotte.
9. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione per esami di risonanza magnetica seguendo il protocollo di risonanza magnetica (Appendice III). Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che interferirebbero con l'analisi volumetrica della PN target alla risonanza magnetica.
10. Precedente trattamento con sorafenib.
11. Evidenza di glioma ottico, glioma maligno, tumore maligno della guaina del nervo periferico o altro tumore che richiede trattamento con chemioterapia o radioterapia.
12. Pazienti con una storia di trombosi arteriosa o venosa nei 3 mesi precedenti.
13. Pazienti che hanno manifestato un'emorragia significativa (emottisi, melena o ematemesi) nelle ultime 2 settimane o con una storia di diatesi emorragica.
14. Pazienti con una storia di anomalia vascolare cerebrale correlata a NF1.
15. Pazienti che necessitano di anticoagulazione sistemica a dose piena con trombolitici sistemici, eparina, cumadina o eparina a basso peso molecolare o altri anticoagulanti per la terapia della trombosi attiva nei 3 mesi precedenti.
16. Pazienti che assumono farmaci antipertensivi e pazienti con ipertensione al basale (superiore o uguale al 95% per età e sesso, vedere Appendice II) (trattati o non trattati).