Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sorafenib for å behandle barn og unge voksne med nevrofibromatose type 1 og inoperable plexiforme nevrofibromer

11. desember 2019 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

Fase I-studie av Raf-kinase- og reseptor-tyrosinkinase-hemmeren Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar) hos barn og unge voksne med nevrofibromatose type 1 og inoperable plexiforme nevrofibromer

Bakgrunn:

Pasienter med nevrofibromatose type 1 har økt risiko for å utvikle svulster kalt plexiform neurofibromas (PN) som oppstår fra nerver. Disse svulstene er vanligvis ikke-kreftfremkallende, men de kan forårsake alvorlige medisinske problemer.

Sorafenib ble nylig godkjent for å behandle pasienter med nyrekreft og testes nå hos barn med kreft. Det påvirker flere veier som antas å være viktige for utvikling og vekst av PN og kan derfor krympe disse svulstene eller bremse veksten.

Mål:

For å bestemme den høyeste dosen av sorafenib som trygt kan gis til barn og unge voksne med PN.

For å identifisere bivirkningene av sorafenib hos disse pasientene.

Å studere hvordan kroppen håndterer sorafenib ved å måle mengden medikament i blodet over tid

For å finne ut hvordan stoffet påvirker blodstrømmen og blodceller og proteiner.

For å avgjøre om sorafenib kan krympe eller bremse veksten av PN.

For å bestemme effekten av sorafenib på læring, oppmerksomhet, hukommelse og livskvalitet.

Kvalifisering:

Pasienter mellom 3 og 18 år med NF1 som har inoperabel PN som kan forårsake betydelig funksjonshemming.

Design:

Pasienter tar sorafenib-tabletter to ganger daglig i 28-dagers behandlingssykluser. De kan fortsette behandlingen til svulsten deres vokser eller de utvikler uakseptable legemiddelbivirkninger. I denne doseøkningsstudien økes dosen med hver 3. til 6. barn som er registrert inntil den høyeste sikre dosen er bestemt. Uansett vil dosen ikke overstige den som brukes til barn med kreft.

Pasientene overvåkes jevnlig med fysiske undersøkelser, blod- og urinprøver, MR-undersøkelser og livskvalitetsspørreskjemaer.

Pasienter med bein som fortsatt vokser, har periodiske røntgenbilder av hofter og underben for å overvåke for mulige endringer i strukturen til voksende bein.

Pasienter har periodiske tester av læring og hukommelse før behandlingsstart og før syklus 4, 12, 18 og 24.

Pasienter har farmakokinetiske studier for å undersøke hvordan kroppen håndterer sorafenib. blodprøver tas før den første dosen av sorafenib og deretter 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, 5 timer, 8 timer, 10 til 12 timer, 24 timer og 30 til 36 timer etter den første dosen.

...

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

Pasienter med Neurofibromatosis 1 (NF1) har økt risiko for å utvikle svulster i det sentrale og perifere nervesystemet, inkludert plexiform neurofibromas (PN), som er godartede nerveskjede-svulster som er blant de mest ødeleggende komplikasjonene av NF1. Plexiforme nevrofibromer kan være medfødte og ser ut til å ha den raskeste veksthastigheten hos små barn. Det finnes ingen standard behandlingsalternativer for PN annet enn kirurgi, som ofte er vanskelig på grunn av omfattende vekst og invasjon av omkringliggende vev.
Plexiforme nevrofibromer er sammensatt av neoplastiske Schwann-celler som mangler NF1-genuttrykk, noe som resulterer i oppregulering av Ras, som initierer flere signalkaskader som regulerer celleproliferasjon. I tillegg overuttrykker PN epidermal og blodplateavledet vekstfaktorreseptor og vaskulære endotelvekstfaktorer, som kan fremme angiogenese.
Sorafenib, en ny oralt biotilgjengelig, bi-aryl urea, er en potent hemmer av raf kinase og en rekke reseptor tyrosinkinaser, som for tiden gjennomgår evaluering i voksne kreftformer, og kan mediere anti-tumor effekter i PN ved flere mekanismer.

Mål:

For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av oral sorafenib administrert daglig til pediatriske pasienter med NF1 og inoperabel PN.
For å definere akutte og kroniske toksisiteter, farmakokinetikk og farmakodynamikk til sorafenib.
For å evaluere potensielle bentoksisiteter av sorafenib som ekspansjon av vekstplater og veksthemming ved bruk av automatisert volumetrisk MR-analyse av vekstplater, flere mål for høyde og vekst, dual-energy x-ray absorptiometri for å evaluere beinmineraltetthet, og laboratoriemålinger for evaluering av beinomsetning og metabolisme.
For å bestemme effekten av sorafenib på veksthastigheten av PN, livskvalitet og kognitiv funksjon under behandling med sorafenib.

Kvalifisering:

- Pediatriske pasienter (3-18 år) med NF1 og inoperabel målbar PN som har potensial til å forårsake betydelig sykelighet.

Design:

Sorafenib vil bli administrert oralt BID på en kontinuerlig doseringsplan (28 dager = 1 behandlingssyklus). Begrensede doseeskaleringer vil bli utført for å definere MTD basert på tolerabilitet av sorafenib i løpet av de tre første behandlingssyklusene.
Sykdomsstatus vil bli evaluert ved hjelp av volumetrisk MR-analyse med jevne mellomrom.
Plasmafarmakokinetikken og farmakodynamikken til sorafenib vil bli evaluert.
Kognitiv funksjon og livskvalitetsresultater vil også bli vurdert på en pilotmåte for å definere tiltak som skal brukes i påfølgende fase II-studier.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

Fase

Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

Forente stater
- Alabama
  - Birmingham, Alabama, Forente stater, 35233
    - Children's Hospital of Alabama
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

3 år til 18 år (VOKSEN, BARN)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

-INKLUSJONSKRITERIER:

Alder: større enn eller lik 3 år og under eller lik 18 år ved studieopptakstidspunktet. Den øvre aldersgrensen er på plass fordi tidlig barndom og pubertet anses å være den største risikoen for sykdomsprogresjon, og hvor sorafenib kan ha størst nytte. I tillegg er et viktig mål med denne studien å karakterisere farmakokinetikken til sorafenib i den pediatriske populasjonen siden det har blitt godt studert hos voksne.
Diagnose: Pasienter med NF1 og inoperable PN-er som har potensial til å forårsake betydelig sykelighet, for eksempel (men ikke begrenset til) hode- og nakkelesjoner som kan kompromittere luftveiene eller store kar, brachiale eller lumbale plexuslesjoner som kan forårsake nervekompresjon og tap funksjon, lesjoner som kan resultere i store deformiteter (f.eks. orbitale lesjoner) eller betydelige kosmetiske problemer, lesjoner i ekstremiteten som forårsaker ekstremitetshypertrofi eller funksjonstap, og smertefulle lesjoner. Histologisk bekreftelse av tumor er ikke nødvendig i nærvær av konsistente kliniske og radiografiske funn, men bør vurderes hvis det er klinisk mistanke om malign degenerasjon av en PN.
En PN er definert som et nevrofibrom som har vokst langs lengden av en nerve og kan involvere flere fascikler og grener. En spinal PN involverer to eller flere nivåer med forbindelse mellom nivåene eller strekker seg lateralt langs nerven. I tillegg til PN, må alle studiepersoner ha enten positiv genetisk testing for NF1 eller ha minst ett annet diagnostisk kriterium for NF1 oppført nedenfor (NIH Consensus-konferanse:
- Seks eller flere cafe-au-lait-flekker (større enn eller lik 0,5 cm hos prepubertale emner eller større enn eller lik 1,5 cm i post pubertale emner)
- Fregning i aksillen eller lysken
- Optisk gliom
- To eller flere Lisch-knuter
- En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
- En førstegrads slektning med NF1
Målbar sykdom: Pasienter må ha minst én målbar PN, definert som en lesjon på minst 3 cm målt i én dimensjon. Pasienter som gjennomgikk kirurgi for reseksjon av en PN er kvalifisert forutsatt at PN ble resekert ufullstendig og er målbar i henhold til kriteriene ovenfor.
Tidligere terapi: Pasienter med NF1 vil kun være kvalifisert hvis fullstendig tumorreseksjon ikke er mulig, eller hvis en pasient med kirurgisk alternativ nekter kirurgi.
- Siden det ikke finnes standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og PN, kan pasienter bli behandlet i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres PN.
- Kan ha mottatt mindre enn eller lik 1 myelosuppressivt regime for PN eller andre tumormanifestasjoner assosiert med NF1 som optisk gliom.
- Pasienter som har mottatt tidligere undersøkelsesmidler eller biologisk behandling, som tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron eller andre VEGFR-hemmere, er kvalifisert for registrering.
- Vekstfaktorer som støtter antall blodplater eller hvite celler eller funksjon må ikke ha blitt administrert i løpet av de siste 7 dagene.
- Pasienter som tidligere har fått medisinsk behandling for PN må ha kommet seg etter de toksiske effektene av all tidligere behandling før de går inn i denne studien.
Ytelsesstatus: Pasienter eldre enn 10 år må ha et Karnofsky-ytelsesnivå på over eller lik 50 %, og barn under eller lik 10 år må ha en Lansky-ytelse på over eller lik 50 % (vedlegg JEG).
Hematologisk funksjon: Pasienter må ha et absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mikrol, hemoglobin større enn eller lik 9g/dl, og blodplater større enn eller lik 100.000/mikrol.
Koagulasjon: Pasienter må ha adekvat hemostatisk funksjon definert som PT og PTT mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN. Pasienter som får profylaktisk antikoagulasjon for trombose er kvalifisert dersom de oppfyller kriterier for adekvat hemostatisk funksjon (PT og PTT mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN) og tromboseepisode oppstod 3 måneder før innrullering. Bruk av antikoagulantia eller trombolytika for pleie og vedlikehold av sentrale venekatetre er akseptabelt.
Leverfunksjon: Pasienter må ha bilirubin innenfor øvre normalgrense for alder, og ALAT innenfor øvre normalgrense for alder.
Serumlipase og amylase innenfor øvre normalgrenser.
Nyrefunksjon: Pasienter må ha en kreatininclearance eller radioisotop GFR større enn eller lik 60ml/min/1,73 m(2) eller et normalt serumkreatinin basert på alder beskrevet i tabellen nedenfor.
Alder (år) mindre enn eller lik 5 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 0,8
Alder (år) 5 mindre enn eller lik 10 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,0
Alder (år) 10 mindre enn eller lik 15 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,2
Alder (år) over 15 Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,5
Blodtrykk: Pasienter skal ha et systolisk og diastolisk blodtrykk mindre enn 95. persentil for alder og kjønn (vedlegg II) målt som beskrevet i avsnitt 2.2.
Informert samtykke: Diagnostiske eller laboratorieundersøkelser som utføres utelukkende for å avgjøre kvalifisering for denne studien, må kun gjøres etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke fra alle pasienter eller deres juridiske foresatte (hvis pasienten er under 18 år). Når det er hensiktsmessig, vil pediatriske pasienter inkluderes i alle diskusjoner. Dette kan oppnås gjennom en av følgende mekanismer: a) NCI, POB-screeningsprotokollen, b) en IRB-godkjent institusjonell screeningsprotokoll eller c) den studiespesifikke protokollen. Dokumentasjon av informert samtykke for screening vil bli opprettholdt i pasientens forskningsskjema. Studier eller prosedyrer som ble utført for kliniske indikasjoner (ikke utelukkende for å avgjøre kvalifisering) kan brukes for grunnlinjeverdier selv om studiene ble utført før informert samtykke ble innhentet.
Varig fullmakt (DPA): Alle pasienter over 18 år vil bli tilbudt muligheten til å tildele DPA slik at en annen person kan ta avgjørelser om medisinsk behandling dersom de blir ufør eller kognitivt svekket.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Gravide eller ammende kvinner er ekskludert på grunn av risikoen for foster- og teratogene bivirkninger, som sett på dyrestudier. Graviditetstester må innhentes før påmelding til denne studien hos jenter, 9 år eller eldre. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode.
Sorafenib metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4, og pasienter som tar cytokrom P450 enzyminduserende antiepileptika (fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital), rifampin, druefrukt eller johannesurt vil ikke være kvalifisert for studien. Pasienter må ha seponert disse medisinene minst 7 dager før påmelding til studien.
Pasienter som har gjennomgått større operasjoner i løpet av de siste 3 månedene er ekskludert. Pasienter som har gjennomgått mindre kirurgi (dvs. sentrallinjeplassering) i løpet av de siste 2 ukene er ekskludert.
En undersøkelsesagent i løpet av de siste 30 dagene.
Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling rettet mot svulsten, immunterapi eller biologisk terapi.
Klinisk signifikant ukontrollert urelatert systemisk sykdom som alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner.
Pasienter som etter utrederens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
Manglende evne til å svelge tabletter, siden tabletter ikke kan knuses eller brytes.
Manglende evne til å gjennomgå MR og/eller kontraindikasjon for MR-undersøkelser etter MR-protokoll (vedlegg III). Proteser eller ortopediske eller tannreguleringer som vil forstyrre volumetrisk analyse av mål-PN på MR.
Tidligere behandling med sorafenib.
Bevis på et optisk gliom, ondartet gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft som krever behandling med kjemoterapi eller strålebehandling.
Pasienter med en historie med arteriell eller venøs trombose i løpet av de siste 3 månedene.
Pasienter som har opplevd betydelig blødning (hemoptyse, melena eller hematemese) i løpet av de siste 2 ukene eller med en historie med blødende diatese.
Pasienter med en historie med NF1-relatert cerebral vaskulær anomali.
Pasienter som trenger systemisk full dose antikoagulasjon med systemiske trombolytika, heparin, kumadin eller lavmolekylært heparin eller andre antikoagulantia for behandling av aktiv trombose i løpet av de siste 3 månedene.
Pasienter på antihypertensive medisiner og pasienter med baseline hypertensjon (større enn eller lik 95 % for alder og kjønn, se vedlegg II) (behandlet eller ubehandlet).

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Primært formål: BEHANDLING
Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
Masking: INGEN

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Maksimal tolerert dose, kronisk toksisitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
3D MR av plexiforme nevrofibromer, farmakodynamikk, kognitiv funksjon.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

8. juli 2008

Primær fullføring (FAKTISKE)

16. juni 2011

Studiet fullført (FAKTISKE)