Sorafenib zur Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen mit Neurofibromatose Typ 1 und inoperablen plexiformen Neurofibromen

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter: größer oder gleich 3 Jahre und kleiner oder gleich 18 Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung. Die obere Altersgrenze gilt, weil die frühe Kindheit und die Pubertät als das größte Risiko für das Fortschreiten der Krankheit angesehen werden und wo Sorafenib möglicherweise den größten Nutzen hat. Darüber hinaus ist ein wichtiges Ziel dieser Studie die Charakterisierung der Pharmakokinetik von Sorafenib in der pädiatrischen Population, da es bei Erwachsenen gut untersucht wurde.

2. Diagnose: Patienten mit NF1 und inoperablen PNs, die das Potenzial haben, eine erhebliche Morbidität zu verursachen, wie (aber nicht beschränkt auf) Kopf- und Halsläsionen, die die Atemwege oder großen Gefäße beeinträchtigen könnten, Läsionen des Arm- oder Lendengeflechts, die zu Nervenkompression und -verlust führen können Funktionsstörungen, Läsionen, die zu größeren Deformitäten (z. B. Augenhöhlenläsionen) oder erheblichen kosmetischen Problemen führen können, Läsionen der Extremität, die zu Gliedmaßenhypertrophie oder Funktionsverlust führen, und schmerzhafte Läsionen. Eine histologische Sicherung des Tumors ist bei übereinstimmenden klinischen und röntgenologischen Befunden nicht erforderlich, sollte aber in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Verdacht auf eine maligne Entartung einer PN besteht.

   Ein PN ist definiert als ein Neurofibrom, das entlang der Länge eines Nervs gewachsen ist und mehrere Faszikel und Äste umfassen kann. Eine spinale PN umfasst zwei oder mehr Ebenen mit Verbindung zwischen den Ebenen oder erstreckt sich seitlich entlang des Nervs. Zusätzlich zu PN müssen alle Studienteilnehmer entweder einen positiven Gentest für NF1 haben oder mindestens ein anderes unten aufgeführtes diagnostisches Kriterium für NF1 haben (NIH Consensus Conference:

   • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (größer als oder gleich 0,5 cm bei präpubertären Personen oder größer als oder gleich 1,5 cm bei postpubertären Personen)
   • Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
   • Optisches Gliom
   • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
   • Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)
   • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
3. Messbare Erkrankung: Die Patienten müssen mindestens eine messbare PN haben, definiert als eine Läsion von mindestens 3 cm, gemessen in einer Dimension. Patienten, die sich einer Operation zur Resektion eines PN unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern der PN unvollständig reseziert wurde und gemäß den oben genannten Kriterien messbar ist.

4. Vorherige Therapie: Patienten mit NF1 kommen nur in Frage, wenn eine vollständige Tumorresektion nicht möglich ist oder wenn ein Patient mit einer chirurgischen Option eine Operation ablehnt.

   • Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und PN gibt, können Patienten in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine auf ihre PN gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben.
   • Kann weniger als oder gleich 1 myelosuppressives Regime für PN oder andere Tumormanifestationen im Zusammenhang mit NF1 wie Optikusgliom erhalten haben.
   • Patienten, die frühere Prüfpräparate oder biologische Therapien wie Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Intron oder andere VEGFR-Inhibitoren erhalten haben, können aufgenommen werden.
   • Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen in den letzten 7 Tagen nicht verabreicht worden sein.
   • Patienten, die eine vorherige medizinische Therapie für ihre PN erhalten haben, müssen sich von den toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
5. Leistungsstatus: Patienten, die älter als 10 Jahre sind, müssen ein Karnofsky-Leistungsniveau von mindestens 50 % aufweisen, und Kinder unter oder gleich 10 Jahren müssen eine Lansky-Leistung von mindestens 50 % aufweisen (Anhang ICH).
6. Hämatologische Funktion: Patienten müssen eine absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1500/Mikrol, Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl und Thrombozyten größer oder gleich 100.000/Mikrol haben.
7. Gerinnung: Die Patienten müssen über eine angemessene hämostatische Funktion verfügen, definiert als PT und PTT kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN. Patienten, die eine prophylaktische Antikoagulation gegen Thrombose erhalten, sind geeignet, wenn sie die Kriterien für eine angemessene hämostatische Funktion (PT und PTT kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN) erfüllen und 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie eine thrombotische Episode aufgetreten ist. Die Verwendung von Antikoagulantien oder Thrombolytika zur Pflege und Wartung von zentralen Venenkathetern ist akzeptabel.
8. Leberfunktion: Der Bilirubinwert der Patienten muss altersbedingt innerhalb der oberen Normgrenze und der ALT-Wert innerhalb der altersbedingten Obergrenze liegen.
9. Serumlipase und -amylase innerhalb der Obergrenzen des Normalbereichs.

10. Nierenfunktion: Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m(2) oder ein normales Serum-Kreatinin haben, basierend auf dem Alter, wie in der folgenden Tabelle beschrieben.

    Alter (Jahre) kleiner oder gleich 5 Maximales Serumkreatinin (mg/dL) 0,8

    Alter (Jahre) 5 kleiner oder gleich 10 Maximales Serumkreatinin (mg/dL) 1,0

    Alter (Jahre) 10 kleiner oder gleich 15 Maximales Serumkreatinin (mg/dL) 1.2

    Alter (Jahre) über 15 Maximales Serumkreatinin (mg/dL) 1,5

11. Blutdruck: Die Patienten müssen einen systolischen und diastolischen Blutdruck von weniger als 95. Perzentil für Alter und Geschlecht (Anhang II) haben, gemessen wie in Abschnitt 2.2 beschrieben.
12. Einverständniserklärung: Diagnostische oder Laborstudien, die ausschließlich zur Bestimmung der Eignung für diese Studie durchgeführt werden, dürfen nur durchgeführt werden, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung aller Patienten oder ihrer Erziehungsberechtigten (wenn der Patient jünger als 18 Jahre ist) eingeholt wurde. Gegebenenfalls werden pädiatrische Patienten in alle Diskussionen einbezogen. Dies kann durch einen der folgenden Mechanismen erreicht werden: a) das NCI, POB-Screening-Protokoll, b) ein vom IRB genehmigtes institutionelles Screening-Protokoll oder c) das studienspezifische Protokoll. Die Dokumentation der Einverständniserklärung zum Screening wird in der Patientenakte aufbewahrt. Studien oder Verfahren, die für klinische Indikationen (nicht ausschließlich zur Bestimmung der Eignung) durchgeführt wurden, können für Ausgangswerte verwendet werden, selbst wenn die Studien durchgeführt wurden, bevor die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wurde.
13. Dauerhafte Vollmacht (DPA): Allen Patienten über 18 Jahren wird die Möglichkeit geboten, eine Vollmacht zu erteilen, damit eine andere Person Entscheidungen über ihre medizinische Versorgung treffen kann, wenn sie handlungsunfähig oder kognitiv beeinträchtigt wird.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund des Risikos von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tierstudien beobachtet wurden, ausgeschlossen. Schwangerschaftstests müssen vor der Aufnahme in diese Studie bei Mädchen ab 9 Jahren durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
2. Sorafenib wird überwiegend über CYP3A4 metabolisiert, und Patienten, die Cytochrom-P450-Enzym-induzierende Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital), Rifampin, Grapefruit oder Johanniskraut einnehmen, kommen nicht für die Studie in Frage. Die Patienten müssen diese Medikamente mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt haben.
3. Patienten, die sich innerhalb der letzten 3 Monate einer größeren Operation unterzogen haben, sind ausgeschlossen. Patienten, die sich innerhalb der letzten 2 Wochen einem kleineren chirurgischen Eingriff unterzogen haben (d. h. Platzierung einer zentralen Linie), sind ausgeschlossen.
4. Ein Untersuchungsagent innerhalb der letzten 30 Tage.
5. Laufende Strahlentherapie, Chemotherapie, auf den Tumor gerichtete Hormontherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie.
6. Klinisch signifikante unkontrollierte, nicht damit zusammenhängende systemische Erkrankung wie schwere Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen.
7. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
8. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, da Tabletten nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
9. Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen gemäß dem MRT-Protokoll (Anhang III). Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen, die die volumetrische Analyse des Ziel-PN im MRT stören würden.
10. Vorbehandlung mit Sorafenib.
11. Nachweis eines optischen Glioms, bösartigen Glioms, bösartigen peripheren Nervenscheidentumors oder eines anderen Krebses, der eine Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert.
12. Patienten mit arterieller oder venöser Thrombose in den letzten 3 Monaten in der Vorgeschichte.
13. Patienten, bei denen in den letzten 2 Wochen eine signifikante Blutung (Hämoptyse, Meläna oder Hämatemesis) aufgetreten ist oder bei denen in der Vorgeschichte Blutungsdiathesen aufgetreten sind.
14. Patienten mit einer Vorgeschichte von NF1-bedingter zerebraler Gefäßanomalie.
15. Patienten, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Antikoagulation in voller Dosis mit systemischen Thrombolytika, Heparin, Coumadin oder niedermolekularem Heparin oder anderen Antikoagulanzien zur Therapie einer aktiven Thrombose benötigen.
16. Patienten, die blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, und Patienten mit Hypertonie zu Studienbeginn (größer oder gleich 95 % für Alter und Geschlecht, siehe Anhang II) (behandelt oder unbehandelt).