Sorafenib k léčbě dětí a mladých dospělých s neurofibromatózou typu 1 a inoperabilními plexiformními neurofibromy

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Věk: větší nebo rovný 3 letům a nižší nebo rovný 18 letům v době zápisu do studia. Horní věková hranice je na místě, protože rané dětství a puberta jsou považovány za největší riziko progrese onemocnění a kde může mít sorafenib největší přínos. Kromě toho je důležitým cílem této studie charakterizovat farmakokinetiku sorafenibu u pediatrické populace, protože byl dobře studován u dospělých.

2. Diagnóza: Pacienti s NF1 a inoperabilními PN, kteří mají potenciál způsobit významnou morbiditu, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, léze brachiálního nebo bederního plexu, které by mohly způsobit kompresi a ztrátu nervu funkce, léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo významné kosmetické problémy, léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze. Histologické potvrzení tumoru není nutné za přítomnosti konzistentních klinických a radiografických nálezů, ale mělo by být zváženo, pokud je klinicky podezření na maligní degeneraci PN.

   PN je definován jako neurofibrom, který rostl podél délky nervu a může zahrnovat více svazků a větví. Páteřní PN zahrnuje dvě nebo více úrovní se spojením mezi úrovněmi nebo procházející laterálně podél nervu. Kromě PN musí mít všechny subjekty studie buď pozitivní genetické testování na NF1, nebo mít alespoň jedno další diagnostické kritérium pro NF1 uvedené níže (konference NIH Consensus:

   • Šest nebo více kafe-au-lait skvrn (větší nebo rovné 0,5 cm u předpubertálních subjektů nebo větší nebo rovné 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
   • Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
   • Optický gliom
   • Dva nebo více Lischových uzlů
   • Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
   • Příbuzný prvního stupně s NF1
3. Měřitelné onemocnění: Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou PN, definovanou jako léze o velikosti alespoň 3 cm měřená v jednom rozměru. Pacienti, kteří podstoupili operaci k resekci PN, jsou způsobilí za předpokladu, že PN byla neúplně resekována a je měřitelná podle výše uvedených kritérií.

4. Předchozí léčba: Pacienti s NF1 budou způsobilí pouze v případě, že kompletní resekce nádoru není proveditelná nebo pokud pacient s chirurgickou možností odmítne operaci.

   • Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a PN, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich PN.
   • Mohou dostat méně než nebo rovnou 1 myelosupresivnímu režimu pro PN nebo jiné nádorové projevy spojené s NF1, jako je gliom optiku.
   • Pacienti, kteří dříve dostávali zkoumaná činidla nebo biologickou léčbu, jako je tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron nebo jiné inhibitory VEGFR, jsou způsobilí k zařazení.
   • Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmějí být podávány během posledních 7 dnů.
   • Pacienti, kteří pro svou PN dostali předchozí lékařskou terapii, se před vstupem do této studie museli zotavit z toxických účinků veškeré předchozí terapie.
5. Výkonnostní stav: Pacienti starší 10 let musí mít výkonnost podle Karnofského vyšší nebo rovnou 50 % a děti mladší než 10 let musí mít Lanského výkon vyšší nebo rovnou 50 % (příloha já).
6. Hematologická funkce: Pacienti musí mít absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1500/mikrol, hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl a krevní destičky vyšší nebo roven 100 000/mikrol.
7. Koagulace: Pacienti musí mít adekvátní hemostatickou funkci definovanou jako PT a PTT menší nebo rovnou 1,5násobku ULN. Pacienti, kteří dostávají profylaktickou antikoagulaci pro trombózu, jsou vhodní, pokud splňují kritéria pro adekvátní hemostatickou funkci (PT a PTT menší nebo rovna 1,5násobku ULN) a trombotická epizoda se vyskytla 3 měsíce před zařazením. Použití antikoagulancií nebo trombolytik pro péči a údržbu centrálních žilních katétrů je přijatelné.
8. Jaterní funkce: Pacienti musí mít bilirubin v horní hranici normy pro věk a ALT v horní hranici normy pro věk.
9. Sérová lipáza a amyláza v horních mezích normálu.

10. Renální funkce: Pacienti musí mít clearance kreatininu nebo radioizotopovou GFR vyšší nebo rovnou 60 ml/min/1,73 m(2) nebo normální sérový kreatinin podle věku popsaného v tabulce níže.

    Věk (roky) menší nebo roven 5 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8

    Věk (roky) 5 méně než nebo rovno 10 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,0

    Věk (roky) 10 méně než nebo rovno 15 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2

    Věk (roky) vyšší než 15 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,5

11. Krevní tlak: Pacienti musí mít systolický a diastolický krevní tlak nižší než 95. percentil pro věk a pohlaví (příloha II) měřený podle popisu v části 2.2.
12. Informovaný souhlas: Diagnostické nebo laboratorní studie prováděné výhradně za účelem určení způsobilosti pro tuto studii musí být provedeny pouze po získání písemného informovaného souhlasu od všech pacientů nebo jejich zákonných zástupců (pokud je pacientovi méně než 18 let). V případě potřeby budou do všech diskusí zapojeni dětští pacienti. Toho lze dosáhnout jedním z následujících mechanismů: a) NCI, screeningový protokol POB, b) institucionální screeningový protokol schválený IRB nebo c) protokol specifický pro studii. Dokumentace informovaného souhlasu se screeningem bude uchovávána v tabulce výzkumu pacienta. Studie nebo postupy, které byly provedeny pro klinické indikace (nikoli výhradně ke stanovení způsobilosti), mohou být použity pro základní hodnoty, i když byly studie provedeny před získáním informovaného souhlasu.
13. Trvalá plná moc (DPA): Všem pacientům starším 18 let bude nabídnuta možnost přidělit DPA, aby jiná osoba mohla rozhodovat o jejich lékařské péči, pokud se stanou neschopnými nebo kognitivními poruchami.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo vidět ve studiích na zvířatech. U dívek ve věku 9 let nebo starších je před zařazením do této studie nutné získat těhotenské testy. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti.
2. Sorafenib je převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a pacienti, kteří užívají antiepileptika indukující enzym cytochrom P450 (fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital), rifampin, hroznové víno nebo třezalku tečkovanou, nebudou způsobilí ke studii. Pacienti musí tyto léky vysadit alespoň 7 dní před zařazením do studie.
3. Pacienti, kteří podstoupili v posledních 3 měsících velký chirurgický zákrok, jsou vyloučeni. Pacienti podstupující menší chirurgický zákrok (tj. umístění centrální linie) během posledních 2 týdnů jsou vyloučeni.
4. Vyšetřovací agent za posledních 30 dní.
5. Probíhající radiační terapie, chemoterapie, hormonální terapie zaměřená na nádor, imunoterapie nebo biologická léčba.
6. Klinicky významné nekontrolované nesouvisející systémové onemocnění, jako jsou závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce.
7. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
8. Neschopnost polykat tablety, protože tablety nelze rozdrtit nebo rozlomit.
9. Nemožnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace pro MRI vyšetření podle MRI protokolu (Příloha III). Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI.
10. Předchozí léčba sorafenibem.
11. Důkaz o optickém gliomu, maligním gliomu, maligním nádoru pochvy periferního nervu nebo jiné rakovině vyžadující léčbu chemoterapií nebo radiační terapií.
12. Pacienti s anamnézou arteriální nebo žilní trombózy v předchozích 3 měsících.
13. Pacienti, u kterých došlo během posledních 2 týdnů k významnému krvácení (hemoptýza, meléna nebo hemateméza) nebo s anamnézou krvácivé diatézy.
14. Pacienti s anamnézou cerebrální vaskulární anomálie související s NF1.
15. Pacienti vyžadující systémovou plnou dávku antikoagulace systémovými trombolytiky, heparinem, kumadinem nebo nízkomolekulárním heparinem nebo jinými antikoagulancii k léčbě aktivní trombózy během předchozích 3 měsíců.
16. Pacienti užívající antihypertenzní léky a pacienti s výchozí hypertenzí (vyšší nebo rovnou 95 % pro věk a pohlaví, viz Příloha II) (léčení nebo neléčení).