Sorafenibi lasten ja nuorten aikuisten hoitoon, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi ja leikkauskyvyttömiä pleksimuotoisia neurofibroomeja

-SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Ikä: vähintään 3 vuotta ja alle 18 vuotta opiskeluhetkellä. Yläikäraja on voimassa, koska varhaislapsuuden ja murrosiän katsotaan olevan suurin riski taudin etenemiselle ja missä sorafenibistä voi olla eniten hyötyä. Lisäksi tämän tutkimuksen tärkeä tavoite on karakterisoida sorafenibin farmakokinetiikkaa lapsiväestössä, koska sitä on tutkittu hyvin aikuisilla.

2. Diagnoosi: Potilaat, joilla on NF1 ja leikkauskelvottomat PN:t, jotka voivat aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta, kuten (mutta ei rajoittuen) pään ja kaulan leesiot, jotka voivat vaarantaa hengitystiet tai suuret verisuonet, olkavarren tai lannepunoksen vauriot, jotka voivat aiheuttaa hermokompressiota ja -häviötä toimintahäiriöt, leesiot, jotka voivat aiheuttaa suuria epämuodostumia (esim. silmäkuoppavaurioita) tai merkittäviä kosmeettisia ongelmia, raajojen leesiot, jotka aiheuttavat raajan liikakasvua tai toiminnan menetystä, ja kivuliaita vaurioita. Kasvaimen histologinen vahvistus ei ole tarpeen, jos kliiniset ja radiografiset löydökset ovat johdonmukaisia, mutta sitä tulee harkita, jos kliinisesti epäillään PN:n pahanlaatuista degeneraatiota.

   PN määritellään neurofibroomiksi, joka on kasvanut pitkin hermoa ja voi sisältää useita sidekudoksia ja oksia. Selkärangan PN sisältää kaksi tai useampia tasoja, jotka ovat yhteydessä tasojen välillä tai ulottuvat sivusuunnassa hermoa pitkin. PN:n lisäksi kaikilla tutkimushenkilöillä on oltava joko positiivinen NF1-geenitesti tai vähintään yksi muu alla lueteltu diagnostinen kriteeri NF1:lle (NIH:n konsensuskonferenssi:

   • Kuusi tai useampi cafe-au-lait-kohtaa (suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 cm prepubertaalisilla koehenkilöillä tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm post-puberteetilla)
   • Pisamia kainalossa tai nivusissa
   • Optinen gliooma
   • Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
   • Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
   • Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1
3. Mitattavissa oleva sairaus: Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva PN, joka määritellään vähintään 3 cm:n leesioksi mitattuna yhdessä ulottuvuudessa. Potilaat, joille tehtiin PN:n resektioleikkaus, ovat kelvollisia edellyttäen, että PN on resekoitu epätäydellisesti ja se on mitattavissa yllä olevien kriteerien mukaisesti.

4. Aikaisempi hoito: NF1-potilaat ovat kelvollisia vain, jos täydellinen kasvaimen resektio ei ole mahdollista tai jos potilas, jolla on leikkausvaihtoehto, kieltäytyy leikkauksesta.

   • Koska NF1- ja PN-potilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, potilaita voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän PN:ään.
   • On saattanut saada alle tai yhtä suuren kuin 1 myelosuppressiivisen hoito-ohjelman PN:n tai muiden NF1:een liittyvien kasvainten ilmentymien, kuten optisen gliooman, hoitoon.
   • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologista hoitoa, kuten tipifarnibia, pirfenidonia, Peg-Intronia tai muita VEGFR:n estäjiä, ovat oikeutettuja mukaan.
   • Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu viimeisten 7 päivän aikana.
   • Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa PN:ään, on täytynyt toipua kaiken aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
5. Suorituskykytila: Yli 10-vuotiaiden potilaiden Karnofsky-suorituskyvyn on oltava vähintään 50 % ja alle 10-vuotiaiden lasten Lanskyn suorituskyvyn on oltava vähintään 50 % (Liite I).
6. Hematologinen toiminta: Potilaiden absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mikrolitra, hemoglobiinin vähintään 9 g/dl ja verihiutaleiden vähintään 100 000/mikrolitra.
7. Koagulaatio: Potilailla on oltava riittävä hemostaattinen toiminta, joka määritellään PT:ksi ja PTT:ksi, joka on enintään 1,5 kertaa ULN. Potilaat, jotka saavat profylaktista antikoagulaatiota tromboosin vuoksi, ovat kelvollisia, jos he täyttävät riittävän hemostaattisen toiminnan kriteerit (PT ja PTT alle tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN) ja tromboottinen episodi esiintyi 3 kuukautta ennen ilmoittautumista. Antikoagulanttien tai trombolyyttien käyttö keskuslaskimokatetrien hoidossa ja kunnossapidossa on hyväksyttävää.
8. Maksan toiminta: Potilaiden bilirubiinin on oltava iän normaalin ylärajan sisällä ja ALAT-arvon iän normaalin ylärajan sisällä.
9. Seerumin lipaasi ja amylaasi normaalin ylärajoissa.

10. Munuaisten toiminta: Potilaiden kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m(2) tai normaali seerumin kreatiniiniarvo alla olevassa taulukossa kuvatun iän perusteella.

    Ikä (vuotta) pienempi tai yhtä suuri kuin 5 Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) 0,8

    Ikä (vuotta) 5 vähemmän tai yhtä suuri kuin 10 Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) 1,0

    Ikä (vuotta) 10 vähemmän tai yhtä suuri kuin 15 Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) 1,2

    Ikä (vuotta) yli 15. Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,5

11. Verenpaine: Potilaiden systolisen ja diastolisen verenpaineen on oltava alle 95. prosenttipiste iän ja sukupuolen mukaan (liite II) mitattuna kohdassa 2.2 kuvatulla tavalla.
12. Tietoinen suostumus: Diagnostiset tai laboratoriotutkimukset, jotka on suoritettu yksinomaan tämän tutkimuksen kelpoisuuden määrittämiseksi, tulee tehdä vasta, kun kaikilta potilailta tai heidän laillisilta huoltajilta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus (jos potilas on alle 18-vuotias). Lapsipotilaat otetaan tarvittaessa mukaan kaikkiin keskusteluihin. Tämä voidaan suorittaa jollakin seuraavista mekanismeista: a) NCI-, POB-seulontaprotokolla, b) IRB-hyväksytty laitosseulontaprotokolla tai c) tutkimuskohtainen protokolla. Seulonnan tietoisen suostumuksen dokumentointi säilytetään potilaan tutkimustaulukossa. Tutkimuksia tai toimenpiteitä, jotka on suoritettu kliinisiä käyttöaiheita varten (ei yksinomaan kelpoisuuden määrittämiseksi), voidaan käyttää perusarvoihin, vaikka tutkimukset olisi tehty ennen tietoisen suostumuksen saamista.
13. Kestävä valtakirja (DPA): Kaikille yli 18-vuotiaille potilaille tarjotaan mahdollisuus määrätä DPA, jotta toinen henkilö voi tehdä päätöksiä sairaanhoidostaan, jos heistä tulee toimintakyvytön tai kognitiivinen vamma.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois sikiö- ja teratogeenisten haittatapahtumien riskin vuoksi, kuten eläintutkimuksissa on havaittu. Raskaustestit on hankittava ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista 9-vuotiaille tai sitä vanhemmille tytöille. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.
2. Sorafenibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n kautta, eivätkä potilaat, jotka käyttävät sytokromi P450 -entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (fenytoiinia, karbamatsepiinia tai fenobarbitaalia), rifampiinia, rypäleen hedelmiä tai mäkikuismaa, ole oikeutettuja tutkimukseen. Potilaiden on täytynyt lopettaa näiden lääkkeiden käyttö vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
3. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus viimeisen 3 kuukauden aikana, eivät sisälly tähän. Potilaat, joille on tehty pieni leikkaus (eli keskilinjan sijoittelu) viimeisen 2 viikon aikana, suljetaan pois.
4. Tutkimusagentti viimeisten 30 päivän aikana.
5. Meneillään oleva sädehoito, kemoterapia, kasvaimeen suunnattu hormonihoito, immunoterapia tai biologinen hoito.
6. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon, riippumaton systeeminen sairaus, kuten vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö.
7. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
8. Kyvyttömyys niellä tabletteja, koska tabletteja ei voi murskata tai rikkoa.
9. Kyvyttömyys tehdä magneettikuvausta ja/tai vasta-aihe MRI-tutkimuksiin MRI-protokollan mukaisesti (Liite III). Proteesi tai ortopediset tai hammashoidot, jotka häiritsevät kohde-PN:n volumetristä analyysiä magneettikuvauksessa.
10. Aiempi hoito sorafenibillä.
11. Todisteet optisesta glioomasta, pahanlaatuisesta glioomasta, pahanlaatuisesta ääreishermon tuppikasvaimesta tai muusta syövästä, joka vaatii hoitoa kemoterapialla tai sädehoidolla.
12. Potilaat, joilla on ollut valtimo- tai laskimotromboosi viimeisten 3 kuukauden aikana.
13. Potilaat, joilla on ollut merkittävää verenvuotoa (verenvuoto, melena tai hematemesis) viimeisen 2 viikon aikana tai joilla on ollut verenvuotodiateesi.
14. Potilaat, joilla on ollut NF1:een liittyvää aivoverisuonihäiriötä.
15. Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä täyden annoksen antikoagulanttia systeemisillä trombolyyttisilla aineilla, hepariinilla, kumadiinilla tai pienimolekyylipainoisella hepariinilla tai muilla antikoagulantteilla aktiivisen tromboosin hoitoon kolmen edeltävän kuukauden aikana.
16. Potilaat, jotka käyttävät verenpainelääkkeitä ja potilaat, joilla on lähtötilanteessa verenpainetauti (yli tai yhtä suuri kuin 95 % iän ja sukupuolen mukaan, ks. liite II) (hoidetut tai hoitamattomat).