索拉非尼治疗患有 1 型神经纤维瘤病和无法手术的丛状神经纤维瘤的儿童和年轻人

-纳入标准：

1. 年龄：学习入学时大于或等于 3 岁且小于或等于 18 岁。 年龄上限已经到位，因为幼儿期和青春期被认为是疾病进展的最大风险，而索拉非尼可能最受益。 此外，本研究的一个重要目的是表征索拉非尼在儿科人群中的药代动力学，因为它已在成人中得到充分研究。

2. 诊断：NF1 和无法手术的 PN 患者有可能导致严重的并发症，例如（但不限于）可能危及气道或大血管的头颈部病变、可能导致神经压迫和丢失的臂丛或腰丛神经病变功能障碍、可能导致严重畸形（例如眼眶病变）或严重美容问题的病变、导致肢体肥大或功能丧失的肢体病变以及疼痛性病变。 如果存在一致的临床和影像学发现，则不需要对肿瘤进行组织学确认，但如果临床怀疑 PN 恶性变，则应考虑。

   PN 被定义为沿着神经长度生长的神经纤维瘤，可能涉及多个分支和分支。 脊柱 PN 涉及两个或多个水平，水平之间有连接或沿神经横向延伸。 除 PN 外，所有研究对象都必须对 NF1 进行阳性基因检测，或者至少具有下列 NF1 的其他诊断标准（NIH 共识会议：

   • 六个或更多咖啡牛奶斑点（青春期前受试者大于或等于 0.5 厘米或青春期后受试者大于或等于 1.5 厘米）
   • 腋窝或腹股沟长雀斑
   • 视神经胶质瘤
   • 两个或更多 Lisch 结节
   • 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）
   • NF1 的一级亲属
3. 可测量的疾病：患者必须至少有一个可测量的 PN，定义为一维测量的至少 3 cm 的病变。 如果 PN 未完全切除并且根据上述标准可测量，则接受 PN 切除手术的患者符合条件。

4. 既往治疗：只有在完全切除肿瘤不可行或有手术选择的患者拒绝手术的情况下，NF1 患者才有资格参加。

   • 由于没有针对 NF1 和 PN 患者的标准有效化疗，因此可以在该试验中治疗患者，而无需接受针对其 PN 的既往药物治疗。
   • 对于 PN 或与 NF1 相关的其他肿瘤表现（例如视神经胶质瘤），可能已接受少于或等于 1 种骨髓抑制方案。
   • 曾接受过研究药物或生物疗法（例如替比法尼、吡非尼酮、Peg-Intron 或其他 VEGFR 抑制剂）的患者有资格入组。
   • 在过去 7 天内不得使用支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子。
   • 之前接受过 PN 药物治疗的患者在进入本研究之前必须已经从所有先前治疗的毒性作用中恢复过来。
5. 体能状态：10岁以上患者Karnofsky体能水平必须大于等于50%，10岁以下儿童Lansky体能水平必须大于等于50%（附录我）。
6. 血液学功能：患者的中性粒细胞绝对计数必须大于或等于 1500/微升，血红蛋白大于或等于 9g/dl，血小板大于或等于 100,000/微升。
7. 凝血：患者必须具有足够的止血功能，定义为 PT 和 PTT 小于或等于 ULN 的 1.5 倍。 因血栓形成而接受预防性抗凝治疗的患者如果符合足够的止血功能标准（PT 和 PTT 小于或等于 ULN 的 1.5 倍）并且血栓事件发生在入组前 3 个月，则符合条件。 使用抗凝剂或溶栓剂来护理和维护中心静脉导管是可以接受的。
8. 肝功能：患者的胆红素必须在年龄正常上限内，ALT必须在年龄正常上限内。
9. 血清脂肪酶和淀粉酶在正常上限内。

10. 肾功能：患者的肌酐清除率或放射性同位素 GFR 必须大于或等于 60ml/min/1.73 m(2) 或下表中描述的基于年龄的正常血清肌酐。

    年龄（岁）小于或等于 5 最大血清肌酐 (mg/dL) 0.8

    年龄（岁） 5 小于或等于 10 最大血清肌酐 (mg/dL) 1.0

    年龄（岁） 10 小于或等于 15 最大血清肌酐 (mg/dL) 1.2

    年龄（岁）大于 15 最大血清肌酐 (mg/dL) 1.5

11. 血压：患者的收缩压和舒张压必须低于年龄和性别的第 95 个百分位数（附录 II），如第 2.2 节所述测量。
12. 知情同意：专门为确定本试验的资格而进行的诊断或实验室研究必须在获得所有患者或其法定监护人（如果患者未满 18 岁）的书面知情同意后才能进行。 在适当的时候，儿科患者将被包括在所有讨论中。 这可以通过以下机制之一完成：a) NCI、POB 筛查方案，b) IRB 批准的机构筛查方案或 c) 研究特定方案。 筛查知情同意的文件将保留在患者的研究图表中。 为临床适应症（并非专门用于确定资格）而进行的研究或程序可用作基线值，即使这些研究是在获得知情同意之前完成的。
13. 持久授权书 (DPA)：所有 18 岁以上的患者都将有机会指定 DPA，以便其他人可以在他们丧失行为能力或认知障碍时就他们的医疗护理做出决定。

排除标准：

1. 如动物研究所示，由于胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期女性被排除在外。 在 9 岁或以上的女孩参加这项研究之前，必须进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。 禁欲是一种可接受的节育方法。
2. 索拉非尼主要通过 CYP3A4 代谢，服用细胞色素 P450 酶诱导抗癫痫药（苯妥英、卡马西平或苯巴比妥）、利福平、葡萄果或圣约翰草的患者将不符合试验条件。 患者必须在参加试验前至少 7 天停用这些药物。
3. 在过去 3 个月内进行过大手术的患者被排除在外。 在过去 2 周内进行过小手术（即中心线放置）的患者被排除在外。
4. 过去 30 天内的调查代理人。
5. 正在进行的针对肿瘤的放射疗法、化学疗法、激素疗法、免疫疗法或生物疗法。
6. 临床上显着的不受控制的无关全身性疾病，例如严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍。
7. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
8. 无法吞咽药片，因为药片不能被压碎或破碎。
9. 无法按照 MRI 协议（附录 III）进行 MRI 检查和/或 MRI 检查禁忌症。 会干扰 MRI 上目标 PN 体积分析的假体或整形外科或牙科支架。
10. 之前接受过索拉非尼治疗。
11. 视神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗或放疗的癌症的证据。
12. 过去 3 个月内有动脉或静脉血栓形成史的患者。
13. 在过去 2 周内经历过显着出血（咯血、黑便或呕血）或有出血素质病史的患者。
14. 有 NF1 相关脑血管异常病史的患者。
15. 需要使用全身溶栓剂、肝素、香豆素或低分子肝素或其他抗凝剂进行全身全剂量抗凝治疗的患者，以治疗前 3 个月内的活动性血栓形成。
16. 服用抗高血压药物的患者和基线高血压患者（年龄和性别大于或等于 95%，见附录 II）（治疗或未治疗）。