Sorafenibe para tratar crianças e adultos jovens com neurofibromatose tipo 1 e neurofibromas plexiformes inoperáveis

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Idade: maior ou igual a 3 anos e menor ou igual a 18 anos no momento da inscrição no estudo. O limite superior de idade existe porque a primeira infância e a puberdade são consideradas o maior risco de progressão da doença e onde o sorafenibe pode ter o maior benefício. Além disso, um objetivo importante deste estudo é caracterizar a farmacocinética do sorafenibe na população pediátrica, uma vez que foi bem estudado em adultos.

2. Diagnóstico: Pacientes com NF1 e PNs inoperáveis ​​que têm o potencial de causar morbidade significativa, como (mas não limitado a) lesões na cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões do plexo braquial ou lombar que podem causar compressão e perda nervosa de função, lesões que podem resultar em grandes deformidades (por exemplo, lesões orbitárias) ou problemas cosméticos significativos, lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas. A confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e radiográficos consistentes, mas deve ser considerada se houver suspeita clínica de degeneração maligna de um NP.

   Um NP é definido como um neurofibroma que cresceu ao longo do comprimento de um nervo e pode envolver múltiplos fascículos e ramos. Uma NP espinhal envolve dois ou mais níveis com conexão entre os níveis ou estendendo-se lateralmente ao longo do nervo. Além da NP, todos os sujeitos do estudo devem ter teste genético positivo para NF1 ou ter pelo menos um outro critério de diagnóstico para NF1 listado abaixo (conferência de consenso do NIH:

   • Seis ou mais manchas café com leite (maior ou igual a 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou maior ou igual a 1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
   • Sardas na axila ou na virilha
   • glioma óptico
   • Dois ou mais nódulos de Lisch
   • Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
   • Um parente de primeiro grau com NF1
3. Doença mensurável: Os pacientes devem ter pelo menos um NP mensurável, definido como uma lesão de pelo menos 3 cm medida em uma dimensão. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia para ressecção de um NP são elegíveis, desde que o PN tenha sido ressecado de forma incompleta e seja mensurável de acordo com os critérios acima.

4. Terapia prévia: Pacientes com NF1 só serão elegíveis se a ressecção completa do tumor não for viável ou se um paciente com opção cirúrgica recusar a cirurgia.

   • Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF1 e PN, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido tratamento médico prévio direcionado a seu NP.
   • Pode ter recebido menos ou igual a 1 regime mielossupressor para PN ou outras manifestações tumorais associadas à NF1, como glioma óptico.
   • Os pacientes que receberam agentes experimentais anteriores ou terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron ou outros inibidores do VEGFR são elegíveis para inscrição.
   • Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 7 dias.
   • Os pacientes que receberam terapia médica anterior para sua NP devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de todas as terapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
5. Status de desempenho: Pacientes com mais de 10 anos de idade devem ter um nível de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 50%, e crianças menores ou iguais a 10 anos devem ter um desempenho de Lansky maior ou igual a 50% (Apêndice EU).
6. Função hematológica: Os pacientes devem ter uma contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1500/microl, hemoglobina maior ou igual a 9g/dl e plaquetas maior ou igual a 100.000/microl.
7. Coagulação: Os pacientes devem ter função hemostática adequada definida como PT e PTT menor ou igual a 1,5 vezes o LSN. Os pacientes que recebem anticoagulação profilática para trombose são elegíveis se atenderem aos critérios de função hemostática adequada (PT e PTT menor ou igual a 1,5 vezes o LSN) e episódio trombótico ocorrido 3 meses antes da inscrição. O uso de anticoagulantes ou trombolíticos para cuidados e manutenção de cateteres venosos centrais é aceitável.
8. Função Hepática: Os pacientes devem ter bilirrubina dentro do limite superior do normal para a idade e ALT dentro do limite superior do normal para a idade.
9. Lipase e amilase séricas dentro dos limites superiores da normalidade.

10. Função renal: Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina ou radioisótopo GFR maior ou igual a 60ml/min/1,73 m(2) ou uma creatinina sérica normal com base na idade descrita na tabela abaixo.

    Idade (anos) menor ou igual a 5 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,8

    Idade (anos) 5 menor ou igual a 10 Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) 1,0

    Idade (anos) 10 menor ou igual a 15 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,2

    Idade (anos) superior a 15 Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,5

11. Pressão arterial: Os doentes devem ter uma pressão arterial sistólica e diastólica inferior ao percentil 95 para a idade e sexo (Apêndice II) medida conforme descrito na secção 2.2.
12. Consentimento Informado: Estudos diagnósticos ou laboratoriais realizados exclusivamente para determinar a elegibilidade para este ensaio só devem ser realizados após a obtenção do consentimento informado por escrito de todos os pacientes ou de seus responsáveis ​​legais (se o paciente tiver menos de 18 anos). Quando apropriado, os pacientes pediátricos serão incluídos em todas as discussões. Isso pode ser realizado por meio de um dos seguintes mecanismos: a) o protocolo de triagem NCI, POB, b) um protocolo de triagem institucional aprovado pelo IRB ou c) o protocolo específico do estudo. A documentação do consentimento informado para triagem será mantida no prontuário de pesquisa do paciente. Estudos ou procedimentos que foram realizados para indicações clínicas (não exclusivamente para determinar a elegibilidade) podem ser usados ​​para valores basais, mesmo que os estudos tenham sido realizados antes da obtenção do consentimento informado.
13. Procuração durável (DPA): Todos os pacientes com mais de 18 anos de idade terão a oportunidade de atribuir DPA para que outra pessoa possa tomar decisões sobre seus cuidados médicos se ficarem incapacitados ou com deficiência cognitiva.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais. Testes de gravidez devem ser obtidos antes da inscrição neste estudo em meninas de 9 anos ou mais. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade.
2. O sorafenibe é predominantemente metabolizado via CYP3A4, e os pacientes que tomam drogas antiepilépticas indutoras de enzimas do citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital), rifampicina, toranja ou erva de São João não serão elegíveis para o estudo. Os pacientes devem ter descontinuado esses medicamentos pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo.
3. Excluem-se pacientes que fizeram cirurgia de grande porte nos últimos 3 meses. Pacientes submetidos a pequenas cirurgias (ou seja, colocação de linha central) nas últimas 2 semanas são excluídos.
4. Um agente investigativo nos últimos 30 dias.
5. Radioterapia contínua, quimioterapia, terapia hormonal direcionada ao tumor, imunoterapia ou terapia biológica.
6. Doença sistêmica não controlada e clinicamente significativa, como infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa.
7. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
8. Incapacidade de engolir comprimidos, uma vez que os comprimidos não podem ser esmagados ou quebrados.
9. Incapacidade de realizar ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética seguindo o protocolo de ressonância magnética (Anexo III). Próteses ou aparelhos ortopédicos ou dentários que possam interferir na análise volumétrica da PN alvo na ressonância magnética.
10. Tratamento prévio com sorafenibe.
11. Evidência de glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer que requer tratamento com quimioterapia ou radioterapia.
12. Pacientes com história de trombose arterial ou venosa nos últimos 3 meses.
13. Pacientes que apresentaram hemorragia significativa (hemoptise, melena ou hematêmese) nas últimas 2 semanas ou com história de diátese hemorrágica.
14. Pacientes com história de anomalia vascular cerebral relacionada à NF1.
15. Pacientes que necessitam de anticoagulação sistêmica em dose completa com trombolíticos sistêmicos, heparina, coumadina ou heparina de baixo peso molecular ou outros anticoagulantes para terapia de trombose ativa nos últimos 3 meses.
16. Pacientes em uso de medicamentos anti-hipertensivos e pacientes com hipertensão basal (maior ou igual a 95% para idade e sexo, ver Apêndice II) (tratados ou não tratados).