Sorafenib 1-es típusú neurofibromatózisban és inoperábilis plexiformos neurofibromákban szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek kezelésére

- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1. Életkor: 3 éves vagy annál nagyobb és 18 évesnél fiatalabb vagy egyenlő a tanulmányi beiratkozás időpontjában. A felső korhatár azért van érvényben, mert a korai gyermekkort és a pubertást jelentik a betegség progressziójának legnagyobb kockázatának, és ahol a szorafenib a legtöbb előnnyel járhat. Ezen túlmenően, ennek a vizsgálatnak egy fontos célja a szorafenib farmakokinetikájának jellemzése gyermekpopulációban, mivel felnőtteknél jól tanulmányozták.

2. Diagnózis: NF1-es és inoperábilis PN-ben szenvedő betegek, amelyek jelentős morbiditást okozhatnak, mint például (de nem kizárólagosan) a fej és a nyak elváltozásai, amelyek veszélyeztethetik a légutakat vagy a nagy ereket, a brachialis vagy ágyéki plexus léziók, amelyek idegösszenyomódást és -veszteséget okozhatnak. funkciók, olyan elváltozások, amelyek súlyos deformitást (például orbitális elváltozások) vagy jelentős kozmetikai problémákat okozhatnak, a végtagok olyan elváltozásai, amelyek végtaghipertrófiát vagy funkcióvesztést okoznak, és fájdalmas elváltozások. Konzisztens klinikai és radiográfiai leletek jelenlétében nem szükséges a tumor szövettani megerősítése, de megfontolandó, ha klinikailag gyanítható a PN rosszindulatú degenerációja.

   A PN olyan neurofibrómát jelent, amely az ideg hosszában nőtt, és több szálat és ágat foglalhat magában. A gerinc PN két vagy több szintet foglal magában, amelyek kapcsolatban állnak a szintek között, vagy oldalirányban terjednek az ideg mentén. A PN-n kívül minden vizsgálati alanynak vagy pozitív genetikai teszttel kell rendelkeznie az NF1-re, vagy legalább egy másik, alább felsorolt ​​NF1-diagnosztikai kritériummal kell rendelkeznie (NIH konszenzus konferencia:

   • Hat vagy több cafe-au-lait folt (nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5 cm prepubertás alanyoknál, vagy nagyobb vagy egyenlő 1,5 cm-rel posztpubertás alanyoknál)
   • Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
   • Optikai glioma
   • Két vagy több Lisch-csomó
   • Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszplázia vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)
   • Elsőfokú rokon NF1-gyel
3. Mérhető betegség: A betegeknek legalább egy mérhető PN-vel kell rendelkezniük, amely egy dimenzióban mérve legalább 3 cm-es elváltozás. A PN reszekciója céljából műtéten átesett betegek jogosultak arra, hogy a PN-t nem teljesen reszekálták, és a fenti kritériumok szerint mérhető.

4. Előzetes terápia: Az NF1-ben szenvedő betegek csak akkor jogosultak, ha a tumor teljes reszekciója nem kivitelezhető, vagy ha a műtéti lehetőséggel rendelkező beteg elutasítja a műtétet.

   • Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és PN-ben szenvedő betegek számára, a betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen a PN-re irányuló orvosi kezelésben részesültek volna.
   • 1-nél kevesebb mieloszuppresszív kezelésben részesülhetett PN vagy más, NF1-hez kapcsolódó daganatos megnyilvánulások, például optikai glióma miatt.
   • Azok a betegek, akik korábbi vizsgálati szerekkel vagy biológiai terápiával, például tipifarnibbal, pirfenidonnal, Peg-Intronnal vagy más VEGFR-inhibitorral részesültek, jogosultak a felvételre.
   • A vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni az elmúlt 7 napban.
   • Azoknak a betegeknek, akik előzetesen orvosi kezelést kaptak PN-ük miatt, fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kezelés toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba lépnének.
5. Teljesítményállapot: A 10 évesnél idősebb betegek Karnofsky-teljesítményének legalább 50%-nak kell lennie, a 10 évesnél fiatalabb gyermekeknek pedig 50%-nál nagyobb vagy egyenlőnek kell lennie a Lansky-teljesítménynek (Függelék). ÉN).
6. Hematológiai funkció: A betegek abszolút neutrofilszámának legalább 1500/mikrol, hemoglobinnak legalább 9 g/dl-nek és thrombocytaszámnak legalább 100 000/mikroliternek kell lennie.
7. Alvadás: A betegeknek megfelelő hemosztatikus funkcióval kell rendelkezniük, amelyet úgy határoznak meg, hogy a PT és a PTT legfeljebb 1,5-szerese a normálérték felső határának. A trombózis miatt profilaktikus véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek alkalmasak arra, hogy megfelelnek a megfelelő hemosztatikus funkció kritériumainak (a PT és a PTT legfeljebb 1,5-szerese a normálérték felső határának), és trombózisos epizód 3 hónappal a felvétel előtt jelentkezett. A centrális vénás katéterek ápolására és karbantartására antikoagulánsok vagy trombolitikumok alkalmazása elfogadható.
8. Májfunkció: A betegeknél a bilirubinnak a normál érték felső határán belül kell lennie, az ALT-értéknek pedig a normál életkor felső határán belül kell lennie.
9. A szérum lipáz és amiláz a normálérték felső határán belül van.

10. Vesefunkció: A betegek kreatinin-clearance-ének vagy radioizotóp-GFR-jének legalább 60 ml/perc/1,73 m(2) vagy normál szérum kreatininszinttel kell rendelkeznie az alábbi táblázatban leírt életkor alapján.

    Életkor (év) kisebb vagy egyenlő, mint 5 Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 0,8

    Életkor (év) 5 év alatti vagy egyenlő, mint 10 Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,0

    Életkor (év) 10 év kevesebb vagy egyenlő, mint 15 Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,2

    Életkor (év) 15 év felett Maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,5

11. Vérnyomás: A betegek szisztolés és diasztolés vérnyomásának a 2.2. pontban leírtak szerint mérve életkora és neme szerint 95 százalékosnál kisebbnek kell lennie (II. függelék).
12. Tájékoztatott beleegyezés: A diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokat, amelyeket kizárólag a vizsgálatra való jogosultság megállapítására végeznek, csak az összes beteg vagy törvényes gyámja (ha a beteg 18 évesnél fiatalabb) írásos beleegyezése után szabad elvégezni. Adott esetben a gyermekgyógyászati ​​betegeket minden megbeszélésbe bevonják. Ez a következő mechanizmusok egyikével valósítható meg: a) az NCI, POB szűrési protokoll, b) egy IRB által jóváhagyott intézményi szűrési protokoll vagy c) a vizsgálatspecifikus protokoll. A szűréshez való tájékozott beleegyezés dokumentálása a beteg kutatási táblázatában fog szerepelni. Azok a vizsgálatok vagy eljárások, amelyeket klinikai indikációkra (nem kizárólag a jogosultság meghatározására) végeztek, akkor is használhatók az alapértékek meghatározásához, ha a vizsgálatokat a tájékozott beleegyezés megszerzése előtt végezték.
13. Tartós meghatalmazás (DPA): Minden 18 évesnél idősebb betegnek felajánlják a DPA kijelölésének lehetőségét, hogy egy másik személy dönthessen az orvosi ellátásáról, ha cselekvőképtelenné vagy kognitívan károsodottá válik.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. A terhes vagy szoptató nőstények kizártak a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt állatkísérletek mutatják. A 9 éves vagy annál idősebb lányoknál a vizsgálatba való beiratkozás előtt terhességi tesztet kell végezni. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer.
2. A szorafenib túlnyomórészt a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, és azok a betegek, akik citokróm P450 enzimindukáló antiepileptikumokat (fenitoin, karbamazepin vagy fenobarbitál), rifampint, szőlőt vagy orbáncfüvet szednek, nem vehetnek részt a vizsgálatban. A betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk ezeknek a gyógyszereknek a szedését.
3. Azok a betegek, akiken az elmúlt 3 hónapban jelentős műtéten estek át, nem tartoznak ide. Azok a betegek, akiknél az elmúlt 2 hétben kisebb műtéten esett át (azaz központi vezeték elhelyezése), nem tartoznak ide.
4. Egy vizsgáló ügynök az elmúlt 30 napban.
5. Folyamatos sugárterápia, kemoterápia, daganatra irányuló hormonterápia, immunterápia vagy biológiai terápia.
6. Klinikailag jelentős, nem kontrollált, nem összefüggő szisztémás betegség, mint például súlyos fertőzések vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkció.
7. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
8. Képtelenség lenyelni a tablettákat, mivel a tablettákat nem lehet összetörni vagy feltörni.
9. MRI-vizsgálat képtelensége és/vagy MRI-vizsgálat ellenjavallata az MRI protokollt követően (III. függelék). Protézis vagy ortopédiai vagy fogászati ​​fogszabályozó, amely megzavarná a cél PN térfogati analízisét MRI-n.
10. Előzetes szorafenib-kezelés.
11. Látószervi glióma, rosszindulatú glióma, rosszindulatú perifériás ideghüvely daganat vagy más kemoterápiás vagy sugárterápiás kezelést igénylő rák.
12. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében artériás vagy vénás trombózis szerepel az elmúlt 3 hónapban.
13. Azok a betegek, akiknél az elmúlt 2 hétben jelentős vérzés (hemoptysis, melena vagy hematemesis) fordult elő, vagy akiknek kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel.
14. Betegek, akiknek a kórtörténetében NF1-hez kapcsolódó agyi érrendszeri anomália szerepel.
15. Olyan betegek, akiknek szisztémás, teljes dózisú véralvadásgátló kezelésre van szükségük szisztémás trombolitikumokkal, heparinnal, kumadinnal vagy kis molekulatömegű heparinnal vagy más antikoagulánsokkal az aktív trombózis kezelésére az elmúlt 3 hónapban.
16. Vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő és kiindulási magas vérnyomásban szenvedő betegek (kor és nem szerint 95%-nál nagyobb vagy egyenlő, lásd a II. függeléket) (kezelt vagy nem kezelt).