Sorafenib för att behandla barn och unga vuxna med neurofibromatos typ 1 och inoperabla plexiforma neurofibromer

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Ålder: högre än eller lika med 3 år och mindre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för studieinskrivning. Den övre åldersgränsen är på plats eftersom tidig barndom och pubertet anses vara den största risken för sjukdomsprogression och där sorafenib kan ha störst nytta. Dessutom är ett viktigt syfte med denna studie att karakterisera farmakokinetiken för sorafenib i den pediatriska populationen eftersom det har studerats väl hos vuxna.

2. Diagnos: Patienter med NF1 och inoperabla PN: er som har potential att orsaka betydande sjuklighet, såsom (men inte begränsat till) huvud- och halsskador som kan äventyra luftvägarna eller stora kärl, plexus brachialis eller lumbala plexusskador som kan orsaka nervkompression och förlust funktion, lesioner som kan resultera i större deformiteter (t.ex. orbitala lesioner) eller betydande kosmetiska problem, lesioner i extremiteten som orsakar extremitetshypertrofi eller funktionsförlust och smärtsamma lesioner. Histologisk bekräftelse av tumören är inte nödvändig i närvaro av konsekventa kliniska och radiografiska fynd, men bör övervägas om malign degeneration av en PN är kliniskt misstänkt.

   En PN definieras som ett neurofibrom som har vuxit längs med en nerv och kan involvera flera fasciklar och grenar. En spinal PN involverar två eller flera nivåer med koppling mellan nivåerna eller sträcker sig lateralt längs nerven. Utöver PN måste alla försökspersoner ha antingen positiv genetisk testning för NF1 eller ha minst ett annat diagnostiskt kriterium för NF1 listat nedan (NIH Consensus-konferens:

   • Sex eller fler cafe-au-lait-fläckar (större än eller lika med 0,5 cm i prepubertala försökspersoner eller mer än eller lika med 1,5 cm i post-pubertala försökspersoner)
   • Fräknar i armhålan eller ljumsken
   • Optiskt gliom
   • Två eller flera Lisch-knölar
   • En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
   • En första gradens släkting med NF1
3. Mätbar sjukdom: Patienter måste ha minst en mätbar PN, definierad som en lesion på minst 3 cm mätt i en dimension. Patienter som opererades för resektion av en PN är berättigade förutsatt att PN var ofullständigt resekerad och är mätbar enligt kriterierna ovan.

4. Tidigare terapi: Patienter med NF1 kommer endast att vara berättigade om fullständig tumörresektion inte är genomförbar, eller om en patient med ett kirurgiskt alternativ vägrar operation.

   • Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och PN, kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras PN.
   • Kan ha fått mindre än eller lika med 1 myelosuppressiv regim för PN eller andra tumörmanifestationer associerade med NF1 såsom optiskt gliom.
   • Patienter som har fått tidigare prövningsmedel eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron eller andra VEGFR-hämmare är berättigade till inskrivning.
   • Tillväxtfaktorer som stödjer antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats under de senaste 7 dagarna.
   • Patienter som tidigare fått medicinsk behandling för sin PN måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av all tidigare terapi innan de går in i denna studie.
5. Prestationsstatus: Patienter som är äldre än 10 år måste ha en Karnofsky-prestationsnivå som är högre än eller lika med 50 %, och barn yngre än eller lika med 10 år måste ha en Lansky-prestanda som är större än eller lika med 50 % (bilaga jag).
6. Hematologisk funktion: Patienter måste ha ett absolut neutrofilantal större än eller lika med 1500/mikrol, hemoglobin större än eller lika med 9g/dl och trombocyter större än eller lika med 100 000/mikrol.
7. Koagulation: Patienter måste ha adekvat hemostatisk funktion definierad som PT och PTT mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN. Patienter som får profylaktisk antikoagulation för trombos är berättigade om de uppfyller kriterierna för adekvat hemostatisk funktion (PT och PTT mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN) och en trombotisk episod inträffade 3 månader före inskrivningen. Användning av antikoagulantia eller trombolytika för vård och underhåll av centrala venkatetrar är acceptabelt.
8. Leverfunktion: Patienter måste ha bilirubin inom den övre normalgränsen för ålder och ALAT inom den övre normalgränsen för ålder.
9. Serumlipas och amylas inom övre normala gränser.

10. Njurfunktion: Patienter måste ha ett kreatininclearance eller radioisotop GFR större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m(2) eller ett normalt serumkreatinin baserat på ålder som beskrivs i tabellen nedan.

    Ålder (år) mindre än eller lika med 5 Maximalt serumkreatinin (mg/dL) 0,8

    Ålder (år) 5 mindre än eller lika med 10 Maximalt serumkreatinin (mg/dL) 1,0

    Ålder (år) 10 mindre än eller lika med 15 Maximalt serumkreatinin (mg/dL) 1,2

    Ålder (år) över 15 Maximalt serumkreatinin (mg/dL) 1,5

11. Blodtryck: Patienter måste ha ett systoliskt och diastoliskt blodtryck som är mindre än 95:e percentilen för ålder och kön (bilaga II) mätt enligt beskrivning i avsnitt 2.2.
12. Informerat samtycke: Diagnostiska eller laboratoriestudier som utförs uteslutande för att fastställa berättigande till denna prövning får endast göras efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke från alla patienter eller deras vårdnadshavare (om patienten är yngre än 18 år). När så är lämpligt kommer pediatriska patienter att inkluderas i alla diskussioner. Detta kan åstadkommas genom en av följande mekanismer: a) NCI, POB-screeningsprotokoll, b) ett IRB-godkänt institutionellt screeningprotokoll eller c) det studiespecifika protokollet. Dokumentation av det informerade samtycket för screening kommer att bibehållas i patientens forskningsdiagram. Studier eller procedurer som utförts för kliniska indikationer (inte enbart för att bestämma lämplighet) kan användas för baslinjevärden även om studierna gjordes innan informerat samtycke erhölls.
13. Varaktig fullmakt (DPA): Alla patienter över 18 år kommer att erbjudas möjligheten att tilldela DPA så att en annan person kan fatta beslut om sin medicinska vård om de blir funktionshindrade eller kognitivt nedsatt.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som sett djurstudier. Graviditetstest måste erhållas innan man registrerar sig för denna studie på flickor, 9 år eller äldre. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel.
2. Sorafenib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4, och patienter som tar cytokrom P450 enzyminducerande antiepileptika (fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital), rifampin, grapefrukt eller johannesört kommer inte att vara berättigade till prövningen. Patienterna måste ha avbrutit dessa mediciner minst 7 dagar innan inskrivningen av prövningen.
3. Patienter som har genomgått en större operation under de senaste 3 månaderna är exkluderade. Patienter som genomgått mindre operation (dvs centrallinjeplacering) inom de senaste 2 veckorna är exkluderade.
4. En undersökningsagent inom de senaste 30 dagarna.
5. Pågående strålbehandling, kemoterapi, hormonbehandling riktad mot tumören, immunterapi eller biologisk terapi.
6. Kliniskt signifikant okontrollerad orelaterade systemsjukdom såsom allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner.
7. Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.
8. Oförmåga att svälja tabletter, eftersom tabletter inte kan krossas eller brytas.
9. Oförmåga att genomgå MRT och/eller kontraindikation för MRT-undersökningar enligt MRT-protokollet (bilaga III). Protes eller ortopediska eller dentala hängslen som skulle störa volymetrisk analys av mål-PN på MRT.
10. Tidigare behandling med sorafenib.
11. Bevis på ett optiskt gliom, malignt gliom, malignt tumör i perifer nervhölje eller annan cancer som kräver behandling med kemoterapi eller strålbehandling.
12. Patienter med arteriell eller venös trombos i anamnesen under de senaste 3 månaderna.
13. Patienter som upplevt betydande blödningar (hemoptys, melena eller hematemes) inom de senaste 2 veckorna eller med en historia av blödande diates.
14. Patienter med en historia av NF1-relaterad cerebral vaskulär anomali.
15. Patienter som behöver systemisk fulldosantikoagulation med systemiska trombolytika, heparin, kumadin eller lågmolekylärt heparin eller andra antikoagulantia för behandling av aktiv trombos inom de senaste 3 månaderna.
16. Patienter på blodtryckssänkande läkemedel och patienter med hypertoni vid baseline (större än eller lika med 95:e % för ålder och kön, se bilaga II) (behandlade eller obehandlade).