Durée prolongée du traitement anticoagulant oral après un premier épisode d'embolie pulmonaire idiopathique : un essai contrôlé randomisé. Etude "PADIS-PE". (PADIS EP)

Rationnel : Après 3 ou 6 mois d'anticoagulation orale pour un épisode de thromboembolie veineuse aiguë (TEV), le risque de récidive de TEV est élevé (10 à 15 % par an) par rapport à un faible risque de récidive si la TEV a été provoquée par un facteur de risque transitoire majeur comme une intervention chirurgicale récente (3 % par an) indépendamment de la présentation initiale (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Après un premier épisode de TEV idiopathique, 3 mois d'anticoagulation sont associés à un risque de récidive très élevé (27 % par an) ; cependant, le rapport bénéfice/risque d'une durée prolongée d'anticoagulation (1 à 2 ans) reste incertain, principalement en relation avec un risque accru de saignement lié à l'anticoagulant. Ainsi, le dernier groupe de conférence de l'ACCP a recommandé 6 mois d'anticoagulothérapie orale après un premier épisode de TEV idiopathique. Cependant, cette recommandation est susceptible d'être inadéquate pour au moins deux raisons principales : (1) aucune étude n'a comparé 2 ans à 6 mois d'anticoagulation après une TEV idiopathique ; et (2), si la fréquence des TEV récurrents est similaire après une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, cependant, le taux de létalité des TEV récurrents est plus élevé après une embolie pulmonaire (12 %) qu'après une thrombose veineuse profonde (5 %).

Objectif : l'objectif principal est de démontrer qu'après 6 mois d'anticoagulation orale pour un premier épisode d'embolie pulmonaire idiopathique, 18 mois de traitement par la warfarine sont associés à un risque cumulé plus faible de récidive de TEV et d'hémorragie majeure par rapport à 18 mois de placebo. Les objectifs secondaires sont : (1) déterminer le risque de récidive de TEV après 6 mois de traitement par la warfarine et la présence ou l'absence d'un défaut de perfusion pulmonaire résiduel et la persistance ou non d'un test D-dimère élevé ; et (2), pour déterminer l'impact de la durée prolongée de l'anticoagulation sur le risque de TEV après l'arrêt du traitement anticoagulant sur un suivi de 2 ans.

Méthode : Essai contrôlé randomisé multicentrique français en double aveugle. Des critères d'inclusion et d'exclusion et des critères diagnostiques pulmonaires ont été définis. Après avoir terminé 6 mois d'anticoagulation orale, une scintigraphie pulmonaire et des tests de D-dimères sont effectués ; les investigateurs et les patients ignoreront les résultats de ces tests. Ensuite, les patients sont randomisés pour recevoir 18 mois de traitement par warfarine ou 18 mois de placebo (la dose de placebo sera adaptée en fonction du faux INR généré par ordinateur). Les investigateurs, les radiologues et les patients sont en aveugle de l'attribution du traitement. Le projet sera soumis au comité d'éthique national et un consentement écrit sera obtenu de tous les patients inclus.

Nombre requis de patients : la fréquence cumulée attendue des TEV récurrents et des hémorragies majeures sur 18 mois est de 4,5 % sous warfarine et de 16 % sous placebo. Pour un risque α de 5 % (pour conclure à tort à une vraie différence) et un risque β de 10 % (pour conclure à tort à une absence de différence), 178 patients par groupe doivent être inclus. Comme 5 % des patients devraient être perdus, un total de 374 patients est requis.

Faisabilité : environ 50 patients par an sont hospitalisés dans notre service de médecine à Brest pour un épisode aigu d'embolie pulmonaire idiopathique. Quatre centres supplémentaires participeront à l'étude et auront un recrutement similaire : HEGP (Pr Meyer, Dr Sanchez), CHU Antoine Béclère (Dr Parent, Pr Simmoneau), CHU Saint Etienne (Pr Mismetti, Pr Décousus), CHU Grenoble (Pr Pison , Pr Carpentier). L'étude sera coordonnée par le Centre Clinique d'Investigation du Centre Hospitalier de Brest ; "vrai" et "faux" INR seront générés par la clinique d'anticoagulant d'Ile de France (Dr Cambus).

Implications cliniques : la première conséquence de l'étude est de démontrer qu'un traitement de 6 mois par warfarine est insuffisant et doit être poursuivi pendant au moins 18 mois supplémentaires après un premier épisode d'embolie pulmonaire idiopathique. Cette étude a également le potentiel de confirmer ou non l'apport de la scintigraphie pulmonaire et du dosage des D-dimères pour apprécier le risque de récidive de TEV après l'arrêt du traitement anticoagulant. Enfin, l'impact médico-économique d'une telle prise en charge thérapeutique sera évalué.