Verlengde duur van orale anticoagulantia na een eerste episode van idiopathische longembolie: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. "PADIS-PE"-studie. (PADIS EP)

Rationeel: Na 3 of 6 maanden orale antistolling voor een episode van acute veneuze trombo-embolie (VTE) is het risico op recidief VTE hoog (10 tot 15% per jaar) in vergelijking met een laag risico op recidief als VTE werd uitgelokt door een belangrijke voorbijgaande risicofactor zoals recente operatie (3% per jaar) onafhankelijk van de eerste presentatie (diepveneuze trombose of longembolie). Na een eerste episode van idiopathische VTE gaat 3 maanden antistolling gepaard met een zeer hoog risico op recidief (27% per jaar); de baten-risicoverhouding van verlengde duur van antistolling (1 tot 2 jaar) blijft echter onzeker, voornamelijk in verband met een verhoogd risico op antistollingsgerelateerde bloedingen. Daarom adviseerde de laatste ACCP-conferentiegroep 6 maanden orale anticoagulantiatherapie na een eerste episode van idiopathische VTE. Deze aanbeveling is echter waarschijnlijk ontoereikend om ten minste twee hoofdredenen: (1) geen studies vergeleken 2 jaar tot 6 maanden antistolling na idiopathische VTE; en (2), als de frequentie van terugkerende VTE vergelijkbaar is na diepveneuze trombose en longembolie, is het sterftecijfer van terugkerende VTE echter hoger na longembolie (12%) dan na diepveneuze trombose (5%).

Doelstelling: het belangrijkste doel is om aan te tonen dat na 6 maanden orale antistolling voor een eerste episode van idiopathische longembolie, 18 maanden behandeling met warfarine gepaard gaat met een lager cumulatief risico op recidief VTE en ernstige bloedingen in vergelijking met dat op 18 maanden van placebo. De secundaire doelstellingen zijn: (1) het bepalen van het risico op recidiverende VTE na 6 maanden behandeling met warfarine en de aanwezigheid of afwezigheid van een residueel longscanperfusiedefect en het al dan niet aanhouden van een verhoogde D-dimeer-test; en (2), om de invloed van verlengde duur van antistolling op het risico op VTE te bepalen na het stoppen van antistollingstherapie bij een follow-up van 2 jaar.

Methode: Franse multicenter dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde trial. In- en exclusiecriteria en pulmonale diagnostische criteria zijn gedefinieerd. Na het voltooien van 6 maanden orale antistolling, worden een longscan en D-dimeer-testen uitgevoerd; de onderzoekers en de patiënten zullen niet op de hoogte zijn van de resultaten van deze tests. Vervolgens worden de patiënten gerandomiseerd om 18 maanden warfarine-therapie of 18 maanden placebo te krijgen (de dosis van de placebo zal worden aangepast volgens de valse, door de computer gegenereerde INR). De onderzoekers, de radiologen en de patiënten zijn blind voor de behandelingstoewijzing. Het project zal worden voorgelegd aan de nationale ethische commissie en schriftelijke toestemming zal worden verkregen van alle geïncludeerde patiënten.

Vereist aantal patiënten: de verwachte cumulatieve frequentie van recidiverende VTE en ernstige bloedingen gedurende 18 maanden is 4,5% bij behandeling met warfarine en 16% bij placebo. Voor een α-risico van 5% (om ten onrechte te concluderen dat er een echt verschil is) en een β-risico van 10% (om ten onrechte te concluderen dat er geen verschil is), moeten 178 patiënten per groep worden opgenomen. Aangezien verwacht wordt dat 5% van de patiënten verlies lijdt, zijn in totaal 374 patiënten nodig.

Haalbaarheid: ongeveer 50 patiënten per jaar worden in onze afdeling geneeskunde in Brest gehospitaliseerd voor een acute episode van idiopathische longembolie. Vier extra centra zullen deelnemen aan de studie en hebben een vergelijkbare rekrutering: HEGP (Pr Meyer, Dr Sanchez), CHU Antoine Béclère (Dr Parent, Pr Simmoneau), CHU Saint Etienne (Pr Mismetti, Pr Décousus), CHU Grenoble (Pr Pison , Pr. Carpentier). De studie zal worden gecoördineerd door het Clinical Centre of Investigation van het ziekenhuis van Brest; "echte" en "valse" INR zullen worden gegenereerd door de antistollingskliniek van "Ile de France" (Dr. Cambus).

Klinische implicaties: het eerste gevolg van de studie is dat wordt aangetoond dat 6 maanden behandeling met warfarine onvoldoende is en moet worden voortgezet gedurende ten minste 18 extra maanden na een eerste episode van idiopathische longembolie. Deze studie heeft ook het potentieel om de bijdrage van longscan en D-dimeer-testen om het risico op recidiverende VTE na stopzetting van antistollingstherapie al dan niet te bevestigen. Ten slotte zal de medisch-economische impact van een dergelijk therapeutisch beleid worden geëvalueerd.