Förlängd varaktighet av oral antikoagulantiaterapi efter en första episod av idiopatisk lungemboli: en randomiserad kontrollerad studie. "PADIS-PE"-studie. (PADIS EP)

Rationellt: Efter 3 eller 6 månaders oral antikoagulering för en episod av akut venös tromboembolism (VTE) är risken för återkommande VTE hög (10 till 15 % per år) jämfört med en låg risk för återfall om VTE provocerades av en större övergående riskfaktor såsom nyligen genomförd operation (3 % per år) oberoende av den initiala presentationen (djup ventrombos eller lungemboli). Efter en första episod av idiopatisk VTE är 3 månaders antikoagulering förknippad med en mycket hög risk för återfall (27 % per år); dock är nytta-risk för förlängd antikoagulationstid (1 till 2 år) osäker, främst i samband med en ökad risk för antikoagulantiarelaterade blödningar. Därför rekommenderade den senaste ACCP-konferensgruppen 6 månaders oral antikoagulantiabehandling efter en första episod av idiopatisk VTE. Men denna rekommendation är sannolikt otillräcklig av åtminstone två huvudorsaker: (1) inga studier jämförde 2 år till 6 månaders antikoagulering efter idiopatisk VTE; och (2), om frekvensen av återkommande VTE är liknande efter djup ventrombos och lungemboli, är dock dödlighetsfrekvensen av återkommande VTE högre efter lungemboli (12 %) än efter djup ventrombos (5 %).

Mål: huvudsyftet är att visa att, efter 6 månaders oral antikoagulering för en första episod av idiopatisk lungemboli, är 18 månaders warfarinbehandling associerad med en lägre kumulativ risk för återkommande VTE och större blödningar jämfört med den efter 18 månader av placebo. De sekundära målen är: (1) att fastställa risken för återkommande VTE efter 6 månaders warfarinbehandling och närvaron eller frånvaron av kvarvarande lungskanningsperfusionsdefekt och ihållande eller inte av förhöjt D-dimertest; och (2), för att fastställa effekten av förlängd varaktighet av antikoagulering på risken för VTE efter avslutad antikoagulantbehandling efter en uppföljning på 2 år.

Metod: Fransk multicenter dubbelblind randomiserad kontrollerad studie. Inklusions- och uteslutningskriterier och lungdiagnostiska kriterier har definierats. Efter att ha avslutat 6 månaders oral antikoagulering utförs en lungskanning och D-dimer-testning; utredarna och patienterna kommer att vara omedvetna om resultaten av dessa tester. Därefter randomiseras patienterna till att få 18 månaders warfarinbehandling eller 18 månaders placebo (dosen av placebo kommer att anpassas efter falsk datorgenererad INR). Utredarna, radiologerna och patienterna är förblindade av behandlingsfördelningen. Projektet kommer att lämnas till den nationella etiska kommittén och skriftligt medgivande kommer att erhållas från alla inkluderade patienter.

Erforderligt antal patienter: den förväntade kumulativa frekvensen av återkommande VTE och större blödningar under 18 månader är 4,5 % under warfarinbehandling och 16 % under placebobehandling. För en α-risk på 5 % (för att felaktigt dra slutsatsen till en sann skillnad) och en β-risk på 10 % (för att felaktigt dra slutsatsen att skillnaden saknas), bör 178 patienter per grupp inkluderas. Eftersom 5 % av patienterna förväntas gå förlorade krävs totalt 374 patienter.

Genomförbarhet: cirka 50 patienter per år är inlagda på vår avdelning för medicin i Brest för en akut episod av idiopatisk lungemboli. Ytterligare fyra centra kommer att delta i studien och ha en liknande rekrytering: HEGP (Pr Meyer, Dr Sanchez), CHU Antoine Béclère (Dr Parent, Pr Simmoneau), CHU Saint Etienne (Pr Mismetti, Pr Décousus), CHU Grenoble (Pr Pison , Pr Carpentier). Studien kommer att koordineras av Clinical Center of Investigation vid Brest Hospital; "sant" och "falskt" INR kommer att genereras av kliniken för antikoagulantia i "Ile de France" (Dr Cambus).

Kliniska implikationer: den första konsekvensen av studien är att visa att 6 månaders warfarinbehandling är otillräcklig och bör fortsätta i ytterligare minst 18 månader efter en första episod av idiopatisk lungemboli. Denna studie har också potential att bekräfta eller inte bekräfta bidraget från lungskanning och D-dimer-testning för att uppskatta risken för återkommande VTE efter avslutad antikoagulantiabehandling. Slutligen kommer den medicinska ekonomiska effekten av sådan terapeutisk behandling att utvärderas.