Duração prolongada da terapia anticoagulante oral após um primeiro episódio de embolia pulmonar idiopática: um estudo controlado randomizado. Estudo "PADIS-PE". (PADIS EP)

Racional: Após 3 ou 6 meses de anticoagulação oral para um episódio de tromboembolismo venoso agudo (TEV), o risco de TEV recorrente é alto (10 a 15% ao ano) em comparação com um baixo risco de recorrência se o TEV for provocado por um fator de risco transitório importante, como cirurgia recente (3% ao ano), independentemente da apresentação inicial (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar). Após um primeiro episódio de TEV idiopático, 3 meses de anticoagulação estão associados a um risco muito elevado de recorrência (27% ao ano); no entanto, o risco-benefício da duração prolongada da anticoagulação (1 a 2 anos) permanece incerto, principalmente em relação a um risco aumentado de sangramento relacionado ao anticoagulante. Portanto, o último grupo de conferência do ACCP recomendou 6 meses de terapia anticoagulante oral após um primeiro episódio de TEV idiopático. No entanto, essa recomendação provavelmente é inadequada por pelo menos dois motivos principais: (1) nenhum estudo comparando 2 anos a 6 meses de anticoagulação após TEV idiopático; e (2), se a frequência de TEV recorrente for semelhante após trombose venosa profunda e embolia pulmonar, no entanto, a taxa de letalidade de TEV recorrente é maior após embolia pulmonar (12%) do que após trombose venosa profunda (5%).

Objetivo: o objetivo principal é demonstrar que, após 6 meses de anticoagulação oral para um primeiro episódio de embolia pulmonar idiopática, 18 meses de terapia com varfarina está associado a um menor risco cumulativo de TEV recorrente e sangramento maior em comparação com 18 meses de placebo. Os objetivos secundários são: (1) determinar o risco de TEV recorrente após 6 meses de terapia com varfarina e a presença ou ausência de defeito de perfusão pulmonar residual e a persistência ou não de teste de D-dímero elevado; e (2), para determinar o impacto da duração prolongada da anticoagulação no risco de TEV após a interrupção da terapia anticoagulante em um acompanhamento de 2 anos.

Método: Ensaio multicêntrico duplo-cego randomizado controlado francês. Critérios de inclusão e exclusão e critérios diagnósticos pulmonares foram definidos. Após completar 6 meses de anticoagulação oral, realiza-se cintilografia pulmonar e teste do dímero D; os investigadores e os pacientes não terão conhecimento dos resultados desses testes. Em seguida, os pacientes são randomizados para receber 18 meses de terapia com varfarina ou 18 meses de placebo (a dose de placebo será adaptada de acordo com INR falso gerado por computador). Os investigadores, os radiologistas e os pacientes não têm conhecimento da alocação do tratamento. O projeto será submetido ao comitê de ética nacional e o consentimento por escrito será obtido de todos os pacientes incluídos.

Número necessário de pacientes: a frequência cumulativa esperada de TEV recorrente e sangramento maior ao longo de 18 meses é de 4,5% durante a terapia com varfarina e de 16% durante o tratamento com placebo. Para um risco α de 5% (para concluir falsamente uma diferença verdadeira) e um risco β de 10% (para concluir falsamente uma ausência de diferença), 178 pacientes por grupo devem ser incluídos. Como se espera que 5% dos pacientes sejam perdidos, um total de 374 pacientes é necessário.

Viabilidade: cerca de 50 pacientes por ano são internados em nosso departamento de medicina em Brest por um episódio agudo de embolia pulmonar idiopática. Quatro centros adicionais participarão do estudo e terão um recrutamento semelhante: HEGP (Pr Meyer, Dr Sanchez), CHU Antoine Béclère (Dr Parent, Pr Simmoneau), CHU Saint Etienne (Pr Mismetti, Pr Décousus), CHU Grenoble (Pr Pison , Pr. Carpentier). O estudo será coordenado pelo Centro Clínico de Investigação do Hospital de Brest; INR "verdadeiro" e "falso" será gerado pela clínica de anticoagulantes de "Ile de France" (Dr. Cambus).

Implicações clínicas: a primeira consequência do estudo é demonstrar que 6 meses de terapia com varfarina são inadequados e devem ser continuados por pelo menos 18 meses adicionais após um primeiro episódio de embolia pulmonar idiopática. Este estudo também tem o potencial de confirmar ou não a contribuição da cintilografia pulmonar e do teste do dímero D para avaliar o risco de TEV recorrente após a interrupção da terapia anticoagulante. Por fim, será avaliado o impacto médico-econômico desse manejo terapêutico.