Wydłużony czas trwania doustnej terapii przeciwzakrzepowej po pierwszym epizodzie idiopatycznej zatorowości płucnej: randomizowana, kontrolowana próba. Badanie „PADIS-PE”. (PADIS EP)

Racjonalne: Po 3 lub 6 miesiącach doustnego leczenia przeciwkrzepliwego w przypadku epizodu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) ryzyko nawrotu ŻChZZ jest wysokie (10 do 15% rocznie) w porównaniu z niskim ryzykiem nawrotu, jeśli ŻChZZ była wywołana przez główny przejściowy czynnik ryzyka, taki jak niedawno przebyty zabieg chirurgiczny (3% rocznie), niezależnie od początkowego stanu (zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna). Po pierwszym epizodzie idiopatycznej ŻChZZ 3-miesięczna antykoagulacja wiąże się z bardzo dużym ryzykiem nawrotu (27% rocznie); jednak stosunek korzyści do ryzyka przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego (od 1 do 2 lat) pozostaje niepewny, głównie w związku ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z leczeniem przeciwzakrzepowym. Dlatego ostatnia grupa konferencyjna ACCP zaleciła 6-miesięczną terapię doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi po pierwszym epizodzie idiopatycznej ŻChZZ. Zalecenie to może być jednak niewystarczające z co najmniej dwóch głównych powodów: (1) żadne badania nie porównywały leczenia przeciwkrzepliwego przez 2 lata do 6 miesięcy po idiopatycznej ŻChZZ; oraz (2), jeśli częstość nawrotowej ŻChZZ jest podobna po zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, to jednak śmiertelność nawracającej ŻChZZ jest wyższa po zatorowości płucnej (12%) niż po zakrzepicy żył głębokich (5%).

Cel: głównym celem jest wykazanie, że po 6 miesiącach doustnego leczenia przeciwkrzepliwego pierwszego epizodu idiopatycznej zatorowości płucnej, 18-miesięczna terapia warfaryną wiąże się z niższym skumulowanym ryzykiem nawrotu ŻChZZ i poważnego krwawienia w porównaniu z 18-miesięcznym placebo. Celami drugorzędowymi są: (1) określenie ryzyka nawrotu ŻChZZ po 6 miesiącach leczenia warfaryną oraz obecność lub brak resztkowego ubytku perfuzji w badaniu scyntygraficznym płuc oraz utrzymywanie się lub brak podwyższonego poziomu D-dimerów; oraz (2) określenie wpływu przedłużonego leczenia przeciwkrzepliwego na ryzyko ŻChZZ po zaprzestaniu leczenia przeciwkrzepliwego w obserwacji 2-letniej.

Metoda: Francuska wieloośrodkowa, podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana próba. Zdefiniowano kryteria włączenia i wyłączenia oraz kryteria diagnostyczne płuc. Po zakończeniu 6-miesięcznej doustnej antykoagulacji wykonuje się scyntygrafię płuc i badanie D-dimerów; badacze i pacjenci nie będą świadomi wyników tych testów. Następnie pacjenci są losowo przydzielani do grupy otrzymującej 18-miesięczną terapię warfaryną lub 18-miesięczną placebo (dawka placebo zostanie dostosowana zgodnie z fałszywym INR wygenerowanym komputerowo). Badacze, radiologowie i pacjenci nie znają przydziału leczenia. Projekt zostanie przedłożony krajowej komisji etycznej i uzyskana zostanie pisemna zgoda wszystkich włączonych pacjentów.

Wymagana liczba pacjentów: oczekiwana skumulowana częstość nawrotów ŻChZZ i poważnych krwawień w ciągu 18 miesięcy wynosi 4,5% w przypadku leczenia warfaryną i 16% w przypadku stosowania placebo. Dla ryzyka α wynoszącego 5% (fałszywy wniosek o prawdziwej różnicy) i ryzyka β wynoszącego 10% (fałszywy wniosek o braku różnicy) należy uwzględnić 178 pacjentów na grupę. Ponieważ przewiduje się utratę 5% pacjentów, potrzebnych jest łącznie 374 pacjentów.

Wykonalność: około 50 pacjentów rocznie jest hospitalizowanych w naszym oddziale lekarskim w Brześciu z powodu ostrego epizodu idiopatycznej zatorowości płucnej. W badaniu wezmą udział cztery dodatkowe ośrodki, które będą miały podobną rekrutację: HEGP (Pr Meyer, Dr Sanchez), CHU Antoine Béclère (Dr Parent, Pr Simmoneau), CHU Saint Etienne (Pr Mismetti, Pr Décousus), CHU Grenoble (Pr Pison , Pr Carpentier). Badanie będzie koordynowane przez Kliniczne Centrum Badań Szpitala Brzeskiego; „prawdziwy” i „fałszywy” INR będzie generowany przez klinikę antykoagulantów „Ile de France” (dr Cambus).

Implikacje kliniczne: pierwszą konsekwencją badania jest wykazanie, że 6-miesięczna terapia warfaryną jest niewystarczająca i powinna być kontynuowana przez co najmniej 18 dodatkowych miesięcy po pierwszym epizodzie idiopatycznej zatorowości płucnej. Badanie to może również potwierdzić lub nie potwierdzić udziału scyntygrafii płuc i oznaczenia D-dimerów w ocenie ryzyka nawrotu ŻChZZ po zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego. Na koniec zostanie oceniony medyczny wpływ ekonomiczny takiego postępowania terapeutycznego.